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La caractérisation du procédé, indispensable pour une approche QbD

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La caractérisation du procédé, indispensable pour une approche QbD

BERNARD ELISSONDODirecteur scientifique

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DURANT LA CARACTÉRISATION DU PROCÉDÉ SERONT ÉTABLIES LES LIAISONS ENTRE LES ATTRIBUTS MATIÈRES ET LES PARAMÈTRES PROCÉDÉ AVEC LES CQA, CETTE COMPRÉHENSION FINE DU PROCÉDÉ AUTORISANT LA MISE EN OEUVRE DE LA GESTION DU RISQUE QUALITÉ (QRM) ET L'ÉLABORATION D'UNE CONTROL STRATEGY [2,3].

Partie intégrante d'une démarche QbD, la caractérisation du procédé doit rendre compte d'une triple combinatoire : celle des opérations du procédé, qui vont progressivement transformer les attributs de la matière source en ceux de la matière finale souhaitée (substance active ou produit fini), celle des paramètres des opérations, qui vont collectivement déterminer l'obtention des attributs matières à chaque étape du procédé et celle des conditions opératoires permettant le maintien de chaque paramètre dans leur plage de performance définie.

Ainsi, sur la base des CQA sélectionnés et de l'ensemble des opérations du procédé envisagé, les attributs matières (MAT) et les paramètres du procédé susceptibles d'avoir le plus d'impact sur l'obtention des CQA sont identifiés [3,4]. Cette identification initiale repose principalement sur les connaissances antérieures, les études préliminaires d'orientation et la connaissance du produit.

Pour chaque opération du procédé, les attributs des matières entrantes (MATIN : matières premières, sources ou auxiliaires et produits intermédiaires) sont identifiés et évalués au regard des attributs de la matière sortante (MATOUT) et de la performance attendue pour l'opération considérée. La définition adéquate de l'ensemble des attributs matières sortantes assure l'atteinte finale des CQA et permet d'établir les liaisons inter-opérations du procédé qui rendent compte de leur combinatoire.

La mise en œuvre d'une démarche QbD nécessite une approche plus analytique du procédé en distinguant notamment les véritables paramètres du procédé, qui déterminent les attributs des matières sortantes, des conditions opératoires qui, elles, permettent l'obtention des paramètres du procédé et leur maintien dans l'intervalle prédéfini. Cette distinction est fondamentale car elle permet d'identifier les paramètres qui sont des invariants du procédé au regard des installations utilisées et de l'échelle de réalisation du lot. A l'inverse, les conditions opératoires sont étroitement dépendantes des équipements et de l'échelle de mise en œuvre. Cette modélisation, inspirée de la définition des conditions de down-scale, permet de légitimer les essais en taille réduite réalisés lors des études de caractérisation du procédé (DOE) qui conduisent à la définition des Design Spaces.

Pour chaque opération, les paramètres du procédé, éventuellement hiérarchisés par une évaluation préalable du risque, font l'objet d'études de caractérisation, de manière à vérifier leur classification et établir leur impact global sur les CQA[3]. Ces études fournissent les éléments objectifs permettant d'apprécier les spécifications des matières et de définir les intervalles à l'intérieur desquels les paramètres du procédé doivent être maintenus pour assurer l'atteinte des CQA souhaités. La synthèse des résultats obtenus permet d'établir les relations entre les attributs matières et les paramètres du procédé au regard des CQA du produit formalisées par le « Product Design Space[5] ».

Sur la base de la connaissance du produit et de la compréhension du procédé, pour chaque opération du procédé, la gestion du risque procédé (QRM[6]) consiste à identifier les situations de risque pour chaque paramètre, analyser ces situations par rapport à leur probabilité de survenue, leurs conséquences et leur détectabilité pour établir leur niveau de risque intrinsèque. Si le niveau de risque est jugé acceptable, la valeur cible et l'intervalle opérationnel du paramètre procédé sont entérinés. Dans le cas contraire, des moyens de maîtrise complémentaires sont définis de manière à réduire la probabilité d'occurrence ou la détectabilité afin de rendre acceptable le niveau de risque.

Les déterminants du procédé connus, les choix technologiques peuvent alors être effectués de manière à définir les requis et modes de fonctionnement des équipements qui réaliseront le procédé industriel. Les liaisons entre les conditions opératoires et les paramètres du procédé font l'objet d'études DOE qui conduisent à un modèle prédictif, formalisé par le « Process Design Space », utilisable pour soutenir l'extrapolation des conditions opératoires lors des modifications de procédé.

La caractérisation du procédé constitue une étape majeure de la démarche Quality by Design. Elle fonde non seulement le procédé industriel mais détermine les bases d'élaboration d'une Control Strategy efficiente, outil indispensable à l'entreprise d'une démarche d'amélioration continue[7].

 

Bibliographie

[1] Nasr M. Pharmaceutical Quality for the 21st Century. 2nd Annual QbD Conference - Jerusalem - 2010.

[2] ICH Q8(R2) - Pharmaceutical Development - 2009.

[3] ICH Q11 - Developement and Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities and Biotechnological/ Biological Entities) - 2011.

[4] ICH QIWP - Points to Consider - ICH-Endorsed Guide for ICH Q8/Q9/Q10 Implementation - 2011.

[5] Rathore A. et Winkle H. Quality by design for biopharmaceuticals. Nature Biotechnology. 2009; 27:26-34.

[6] ICH Q9 - Quality Risk Management - 2005.

[7] ICH Q10 - Pharmaceutical Quality System - 2008.

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