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L'Hôtel Dieu affiche ses spécificités

Propos recueillis par Aurélie Dureuil

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La pharmacie de l'hôpital de l'Hôtel Dieu à Paris produit chaque année 80 000 unités de préparations hospitalières et magistrales. Marie-Laure Brandely-Piat, responsable de l'unité de préparation, détaille pour Industrie Pharma les spécificités de cette production de petits lots.

Industrie Pharma : Quelle est l'activité de la pharmacie de l'hôpital de l'Hôtel Dieu ?

Marie-Laure Brandely-Piat : Il s'agit d'une pharmacie hospitalière de l'AP-HP (ndlr, Assistance publique - Hôpitaux de Paris). Nous avons deux spécialités : la préparation des chimiothérapies, une activité classique dans les hôpitaux qui ont des services de cancérologie, et le développement et la préparation d'un certain nombre de formes ophtalmique. Cette deuxième spécialité est très spécifique à notre unité. Nous préparons des collyres et des injections par voie ophtalmique. Dans ce domaine nous sommes le 1er centre de préparation en France. Nous produisons 80 000 unités chaque année. L'unité de préparation compte neuf préparateurs, quatre pharmaciens seniors, trois internes en pharmacie, et deux agents.

 

Quels sont les types de médicaments produits ?

M.L. B.-P. : Nous préparons uniquement des médicaments qui ne sont pas commercialisés ou dont la forme galénique n'est pas adaptée à l'usage. Ainsi, nous intervenons pour des préparations pour le service de néonatalogie de Port-Royal. Par exemple, nous réalisons des préparations sous formes buvables à partir de formes sèches non sécables, difficiles à dispenser à un nouveau-né prématuré. Nous effectuons pour deux types de préparations. Les préparations magistrales sont destinées à un patient donné à partir d'une ordonnance délivrée par un médecin. C'est le cas des chimiothérapies. Nous en réalisons environ 80 par jour pour les hôpitaux dont nous dépendons (Hôtel-Dieu, Cochin et Port Royal). Nous réalisons également des préparations hospitalières. Elles sont réalisées à partir d'une formule établie et préparée à l'avance. Nous travaillons donc par lot. Il s'agit essentiellement de formes ophtalmiques. Nous produisons environ 25 collyres différents, en préparation hospitalière et préparation magistrale, et 8 formes ophtalmiques injectables. Nous délivrons ces préparations aux patients, via la pharmacie de l'hôpital, mais aussi à d'autres pharmacies hospitalières.

 

Comment les compositions de ces préparations sont-elles déterminées ?

M.L. B.-P. : Dans le domaine ophtalmique, nous sommes par exemple contactés par des ophtalmologues qui observent un effet positif d'un médicament non destiné à ce domaine. Il arrive qu'un patient, suivi pour deux pathologies différentes, voie sa pathologie ophtalmique améliorée par le traitement de son autre pathologie. C'est le cas de la ciclosporine. Il s'agit d'un médicament prescrit contre le rejet des greffes avec des effets secondaires importants. Il s'avère avoir un intérêt local pour l'œil et l'utilisation sous forme de collyre permet de s'affranchir des effets indésirables généraux et de l'utiliser si nécessaire pour des populations telles que les enfants et les femmes enceintes. Nous sommes aussi amenés à préparer des collyres antibiotiques « renforcés », c'est-à-dire que localement il faut apporter de fortes concentrations pour traiter des infections graves. Nous réalisons donc plusieurs collyres de ce type. Nous produisons notamment un collyre d'EDTA, utilisé dans les kératopathies à bandelettes. Peu de patients sont concernés et l'EDTA est peu cher, donc l'industrie pharmaceutique est peu intéressée pour développer un médicament spécifique de cette indication. Enfin, les compositions de ces préparations peuvent être déterminées par des publications scientifiques.

 

A quels standards répondent ces productions ?

M.L. B.-P. : Nous sommes soumis aux Bonnes pratiques de préparation. Ce texte s'approche des Bonnes pratiques de fabrication de l'industrie mais nous sommes limités sur la taille des lots. Nous ne pouvons pas dépasser 300 unités par lot. C'est évidemment très faible pour un industriel. Notre lot le plus important compte 186 unités. Nous sommes inspectés par l'Agence régionale de santé (ARS). Et nous sommes soumis à une assurance qualité. Deux types de contrôles s'appliquent. Pour les préparations magistrales qui sont produites à la demande, seuls les contrôles non destructifs sont possibles. Pour les préparations hospitalières, nous réalisons une étude de stabilité préalable puis un contrôle de la teneur et un essai de stérilité sur chaque lot. Ces dernières sont déclarées auprès de l'ANSM avec leur formule, la population à laquelle elles sont destinées et nous déclarons quelles sont les préparations sous-traitées.

 

Quelles sont les matières premières utilisées ?

M.L. B.-P. : Nous avons deux possibilités principales. Pour réaliser des préparations stériles, nous partons de la forme injectable commercialisée. Sinon, nous avons des fournisseurs agréés par l'ANSM pour fournir les pharmacies. Il s'agit de la Cooper et d'Inresa qui nous fournissent des matières premières de qualité pharmaceutique. Les textes nous donnent également la possibilité d'acheter en dehors de ces fournisseurs mais nous devons apporter la preuve de la qualité pharmaceutique. Cela demande des capacités en matière analytique plus difficile à mettre en œuvre. Il nous arrive aussi de réaliser des préparations pour pallier des ruptures de médicament commercialisé. Par exemple, nous pouvons être amenés à subdiviser le médicament pour adapter la dose au patient et ainsi retarder ou limiter l'impact de la rupture.

 

Les préparations hospitalières ophtalmiques font l'objet de conditionnements spécifiques. Comment les avez-vous développées ?

M.L. B.-P. : Nous avons beaucoup travaillé sur le conditionnement. Nous avons essayé de fournir au patient un médicament le plus proche possible de ce qu'il trouve en officine. Traditionnellement dans les pharmacies hospitalières, les collyres étaient préparés dans des flacons en verre. Quand nous avons augmenté notre production, nous nous sommes tournés vers un fabricant qui alimente l'industrie pharmaceutique en flacons polyéthylène. Rapidement, nous avons développé des boîtes imprimées au nom du collyre avec des couleurs en fonction du dosage. Nous avons également ajouté des notices validées localement pour apporter des informations aux patients. Enfin, nous nous sommes équipés de machines de conditionnement sur-mesure pour la pose d'étiquette sur les flacons et sur la boîte avec les mentions obligatoires, c'est-à-dire le numéro de lot, la date de péremption et un code datamatrix propre à notre système de délivrance au sein de la pharmacie hospitalière. En effet, nous ne sommes pas soumis au datamatrix et nos préparations ne possèdent pas de code CIP comme les médicaments.

 

Quelles sont les évolutions prévues pour la pharmacie de l'Hôtel-Dieu ?

M.L. B.-P. : Il est prévu que l'unité soit transférée sur le site de l'hôpital de Cochin. Nous voudrions alors faire une grande plateforme d'ophtalmologie. Pour cela nous devons trouver les locaux et surtout la surface pour les équipements. Dans nos locaux actuels, la centrale de traitement de l'air date de 1995, un transfert permettrait de se doter d'une nouvelle centrale plus performante. Pour les collyres, nous prévoyons également l'achat d'un lyophilisateur pour proposer des collyres sous forme lyophilisée plus stable dans le temps. Nous travaillons par ailleurs sur des collyres associant deux principes actifs, ce qui peut simplifier l'administration, notamment pour des populations fragiles comme les prématurés. Nous sommes également très vigilants sur ce qui se fait en contrôle microbiologique car nos collyres ne contiennent pas de conservateur. Enfin, avec l'installation d'un 2e isolateur, nous envisageons de développer des préparations injectables prêtes à l'emploi pour les services cliniques.

PRODUIRE SUR LE MODÈLE INDUSTRIEL

Niché sur l'Île de la Cité à Paris, sur le parvis de Notre-Dame, l'hôpital de l'Hôtel-Dieu à Paris fait parler de lui pour la fermeture de ses urgences et les différentes politiques de réorganisation de l'AP-HP. Au sein de cet établissement de santé, l'unité de préparation de sa pharmacie n'occupe qu'une petite place. Assez néanmoins pour s'être fait connaître pour ses préparations de collyres stériles. Si les capacités de production de 80 000 unités par an sont loin des capacités de l'industrie pharmaceutique, l'unité s'est dotée d'outils similaires. Et pour assurer la stérilité, la pharmacie hospitalière a opté pour le travail sous isolateurs dans des salles propres de classe C. « La réglementation nous oblige à séparer la production de chimiothérapies de celle des autres médicaments. Nous avons donc deux salles propres avec deux isolateurs pour les chimiothérapies et un isolateur pour les collyres », détaille Marie-Laure Brandely-Piat, responsable de l'unité de préparation. Le choix a été fait de travailler en surpression. En matière d'assurance qualité, l'unité a opté pour un contrôle entre opérateur mais aussi par l'enregistrement vidéo de la totalité des actions réalisées dans l'isolateur. « Nous gardons l'enregistrement vidéo du plan de travail une quinzaine de jours. En cas de résultat non conforme, nous avons une traçabilité totale de ce qui a été fait. Nous pouvons zoomer pour obtenir le numéro de lot de la matière première par exemple », indique la responsable de l'unité. Une fois produites et validées par le contrôle qualité, les chimiothérapies sont directement envoyées par transporteur dans le service concerné. Pour les collyres, les contrôles se font par lot et incluent un contrôle de teneur et un essai de stérilité. Vient ensuite l'étape de conditionnement secondaire avec une étape de mirage avant la pose d'étiquette automatique, la mise en étui avec l'insertion de la notice de façon manuelle et enfin, la pose d'une étiquette qui ferme l'étui et appose les mentions variables. « Pour toutes les préparations hospitalières, nous conservons un échantillon dans son conditionnement final », ajoute Marie-Laure Brandely-Piat.

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