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L'expression des gènes mieux régulée

Nadia Timizar

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L'expression des gènes mieux régulée

Christina Smolke et ses collègues ont crée un bio-ordinateur à partir de brins d'ARN dans des levures. Il peut être programmé pour répondre à des conditions et/ou stimuli auxquels la levure est soumise.

© Smolke Lab

De la bière bonne pour la santé, du sucre changé en éthanol, ou encore en hydrocortisone ou en morphine ... Tout ceci ne serait possible sans faire subir à la levure Saccharomyces cerevisiae un arsenal de technologies du génie génétique.

En janvier dernier, le journal USA Today signalait une croissance de 72 % d'offre d'emplois destinés aux ingénieurs biomédicaux. Ce n'est pas la première fois que nous rapportons dans nos colonnes des travaux issus de cette discipline. Ainsi le projet Biobeer, décrit en novembre 2008, nous autorisait à titrer avec délectation : « La bière, c'est bon pour la santé ». Des étudiants en biologie synthétique de la Rice University au Texas transformaient alors une levure de façon qu'elle produise le composé chimique qui soutient les bienfaits du vin rouge, le resvératrol. Biobeer est entré dans la compé- tition « International Genetically Engineered Machine », qui met en concurrence des projets de recherches conduits par de jeunes chercheurs de façon à non seulement créer une émulation mais aussi à promouvoir des technologies. La levure apparaissait déjà comme une unité de bioproduction de choix. Aujourd'hui, outre de combiner des gènes entre eux pour reconstituer une voie métabolique, les chercheurs y introduisent des moyens de réguler leur expression.

Récemment, Robert Carlson, consultant et fondateur de Biodesic à Seattle, une société de conseil stratégique en génie biologique, a publié un livre sur le sujet : Biology is Technology: The Promise, Peril, and New Business of Engineering Life (presses universitaires de Harvard). Il cite Amyris Biotechnologies comme parmi les premières sociétés à industrialiser la technologie de bioproduction avec une levure génétiquement modifiée qui transforme le sucre en composés utiles, comme des biocarburants mais aussi l'artémisinine (un traitement du paludisme, commercialisé par Sanofi-Aventis). La société avance ces projets au Brésil en ayant baptisé sa plateforme No Compromise. Un autre exemple français, même s'il date : l'équipe de Denis Pompon, du Centre de génétique moléculaire du CNRS à Gif-sur-Yvette, a transformé Saccharomyces cerevisiae, de façon à ce qu'elle synthétise de l'hydrocortisone, à partir d'alcool ou de sucre. Enfin, une voie de synthèse pour les alcaloïdes a été mise en évidence voici deux ans, de façon à dissocier cette production de celle du pavot en Afghanistan. Ces molécules incluent les antidouleurs, comme la morphine et la codéine. L'histoire commence dans un laboratoire de l'Institut de technologie californien (Caltech), et se poursuit au département de bio ingénierie de l'université de Stanford, où Christina Smolke, jeune chercheuse, travaille à la régulation de l'expression de gènes. Son laboratoire, le Smolke Lab combine des approches interdisciplinaires pour étudier les réseaux de régulation de l'expression de gènes et développer des technologies sophistiquées d'expression génétique. Son expertise se concentre sur les propriétés bioactives de l'ARN et d'ARN génétiquement façonnés.

Orchestrer l'expression des gènes

Les séquences de réactions biochimiques de la synthèse des alcaloïdes mettent en œuvre de nombreuses enzymes et des mécanismes de régulations sophistiqués. Ce qui rend les divers chemins de synthèse explorés aussi complexes et couteux qu'une extraction. Pourtant, des molécules intermédiaires qui pourraient avoir des propriétés intéressantes sont générées de cette façon. Les tentatives précédentes d'expression dans des bio-unités avaient buté sur un problème : quand on éteignait l'expression d'une enzyme, cela impactait toute la voie métabolique. Christina Smolke et ses collègues ont introduit dans une levure de nombreux éléments clés pour élaborer les voies de synthèse d'alcaloïdes benzylisoquinolines. Ils ont inséré dans des levures, des gènes issus de trois plantes : le pavot (Papaver somniferum), le pigamon jaune (Thalictrum flavum L.) et l'arabette des dames (Arabidopsis thaliana). Ils ont également ajouté le gène humain codant pour l'enzyme P450, connu pour son interaction avec un vaste choix de molécules alcaloïdes.

En mélangeant et en confrontant différentes combinaisons d'enzymes, les chercheurs ont obtenu en quantités substantielles (à des taux de 100 à 200 milligrammes par litre) sept types ou molécules d'alcaloïdes benzylisoquinolines, ainsi que des intermédiaires de synthèse jusque là inaccessibles. Avec une optimisation relativement simple de la fermentation, ils pourraient obtenir même 10 à 100 plus de quantités. Surtout, ils sont parvenus à harmoniser le système, de sorte à produire à chaque fois la quantité optimale d'enzyme requise pour synthétiser l'alcaloïde choisi, sans disperser l'énergie à fabriquer des enzymes en excès. La technologie de régulation de l'expression des gènes s'appuie sur la technologie de l'ARN interférence. Ce système permettra de produire des alcaloïdes non naturels en utilisant des sources et dans des combinaisons inédites dans la nature. Comme des métabolites secondaires de plantes produites par des microbes... Outre de rendre l'accès aux traitements plus simple et moins coûteux, ces technologies illustrent cette discipline cybernétique qu'est la biologie synthétique.

 

 

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