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L'automatisation s'impose dans les lignes de production d'injectables

La robotisation des machines et des procédures permet de limiter les interventions de l'opérateur, et donc les risques de contamination en milieu stérile. Pour les équipementiers et industriels, l'automatisation implique une rigueur de chaque instant dans le développement des machines, l'établissement des procédures, la maintenance des installations et la formation des opérateurs.

En 2017, le Canadien Vanrx Pharmasystems a mis sur le marché le remplisseur de flacons Microcell, un nouvel isolateur 100 % automatisé destiné au remplissage aseptique. Ce robot, qui s'affranchit de gants en utilisant du matériel à usage unique pour une meilleure garantie de l'asepsie, est la seule technologie sur le marché à proposer un remplissage aseptique entièrement robotisé. Malgré tout, l'automatisation des procédés est déjà bien installée dans la production d'injectables pour la pharmacie. Un secteur de production où les industriels doivent faire face à une problématique de taille : comment assurer la stérilité d'un injectable dans son contenant final ? Les produits qui supportent un traitement thermique sont simplement placés en autoclave en fin de remplissage. Mais pour ceux qui sont thermosensibles, les industriels doivent passer par une étape de filtration stérilisante : une filtration sur membrane à 0,22 µm au plus près possible de la ligne de remplissage. Si la taille des pores est standardisée, il existe différents types de membranes à base de polyester, de polypropylène ou encore de nylon. Le matériau est choisi pour éviter le relargage de particules, lorsque le produit entre en contact avec le filtre qui peut-être réutilisable ou à usage unique. « Nous utilisons des filtres à usage unique, et nous vérifions leur intégrité avant et après le remplissage pour s'assurer qu'ils n'ont pas été dégradés et que la filtration stérilisante a bien eu lieu », précise Vincent Dequenne, directeur de l'usine Pierre Fabre à Pau. Cette étape est primordiale car elle garantit la stérilité du produit en lui-même, mais elle n'est pas suffisante. Sans passage en autoclave en fin de remplissage, la stérilité doit être assurée tout au long du procédé de fabrication. Une contrainte qui impose de travailler dans un environnement de classe A d'après les Bonnes Pratiques de fabrication (BPF).

Limiter l'intervention humaine

Pour cela, les lignes peuvent être installées sous RABS (Restricted Access Barrier System) ou sous isolateurs. Beaucoup plus coûteuse, la seconde technologie assure un confinement aseptique maîtrisé dans lequel les étapes critiques du procédé se déroulent avec une sécurité maximale. « Mais s'il faut ouvrir l'isolateur pour qu'un opérateur intervienne, c'est toute la production qui est perdue. Et les procédures de remise en fonctionnement et de décontamination à l'H2O2 sont lourdes. Il faut étudier le risque industriel par rapport à la valeur ajoutée du produit », modère Jean-Pierre Carrara, directeur opérationnel chez Tekneuro, une filiale du groupe Laporte spécialisée dans l'ingénierie pharmaceutique, biotechnologique, alimentaire et industrielle. De façon générale, c'est toute intervention humaine au sein du procédé qui tend à disparaître. « En milieu aseptique, la principale source de pollution, c'est l'opérateur », rappelle Jean-Pierre Carrara. Alors pour limiter les risques de contamination, les machines et les procédures sont de plus en plus automatisées. Avant le remplissage, il faut garantir la stérilité du contenant qui recevra le produit. « Pour les ampoules et flacons en verre, cela passe par un lavage pour ôter toutes les particules. Puis, le contenant est placé dans un tunnel de stérilisation et de dépyrogénation pour le stériliser et éliminer toutes les bactéries », détaille Philippe Sporen, directeur commercial chez l'équipementier allemand Rota. Les laveuses et les tunnels de décontamination peuvent être placés en ligne avec la remplisseuse. La procédure est plus délicate pour les seringues ou poches en plastique qui sont livrées stériles à l'intérieur d'un emballage qui ne l'est pas. « Il faut amener le contenant à la remplisseuse en maintenant sa stérilité dans son "nest" (N.D.L.R. : emballage). Pour ça, on passe par des tunnels de décontamination avec de nombreux sas pour respecter la cascade de "zoning" des classes d'air », remarque Jean-Pierre Carrara. Ensuite, c'est le circuit de remplissage lui-même qui doit être stérile. Et là, plusieurs paramètres entrent en ligne de compte.

Des alternatives à l'inox

Tout d'abord, le choix des matériaux. Ils doivent être le moins poreux possible, ne pas relarguer de particules et être facilement nettoyables. À l'heure actuelle, l'inox reste le matériau le plus utilisé. « Mais son usinage impose des contraintes thermiques importantes. On travaille de plus en plus avec des plastiques et polymères plus légers qui permettent d'avoir des caractéristiques mécaniques équivalentes et qui garantissent l'absence de relargage de particules comme le polytétrafluoroéthylène (PTFE), le polyétheréthercétone (PEEK) ou encore le plastique LSG PPSU Black BK937 de Quadrant », ajoute Jean-Pierre Carrara. Ensuite, le choix du système de remplissage. Trois technologies principales sont utilisées dans la production d'injectables. En inox ou inox/céramique, les pompes à piston sont les plus adaptées aux petits volumes et aux faibles cadences. Indépendant de la pression et de la température, leur fonctionnement garantit une constance dans la précision de remplissage. Pour les plus gros volumes, à pression constante, le système temps-pression est basé sur une durée d'ouverture de vannes définie et correspondant au volume de liquide voulu. Enfin, le remplissage peut être assuré par une pompe péristaltique. Sur les lignes, le fonctionnement de ces différents systèmes est robotisé depuis longtemps. Tout l'enjeu est désormais d'automatiser les procédures de nettoyage et de stérilisation. « L'automatisation ne peut se faire que par un nettoyage et une stérilisation en place », rappelle Philippe Sporen. Et face à cette contrainte, les différents systèmes de remplissage ne sont pas tous égaux. « Le système temps-pression est idéal pour un nettoyage et une stérilisation en place car il n'y a aucune zone de rétention dans le système, c'est plus compliqué avec les pompes à piston », remarque le directeur commercial de Rota.

Former et habiliter l'opérateur

Lorsqu'elles peuvent être automatisées, les procédures de lavage sont établies en fonction des produits. La plupart du temps, le nettoyage est réalisé avec de l'eau pour injectable, et parfois des détergents. La durée des cycles de lavage dépend du produit : elle est déterminée à partir de tests des eaux résiduelles. « Pour changer de produit, on nettoie l'isolateur avec de l'eau pour injectable une première fois. À la fin du cycle, on mesure les résidus du produit A dans les eaux de nettoyage. On répète l'opération jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de traces de A dans les eaux de nettoyage pour ne pas risquer une cross-contamination vers B », détaille Vincent Dequenne. En revanche, pour une stérilisation en place, la procédure est identique d'un produit à l'autre. « Maintenir une température de 121 °C pendant 20 minutes aux points froids assure une stérilité au niveau du circuit », explique Philippe Sporen. Au-delà des procédures à mettre en place, l'automatisation de la production s'accompagne d'autres enjeux. Pour les équipementiers, il s'agit avant tout de garantir une fiabilité des machines robotisées. Pour l'entreprises Rota, cela passe par exemple par une sélection rigoureuse de ses fournisseurs en composants électroniques. Ensuite, pour l'industriel, il s'agit d'avoir les compétences nécessaires pour entretenir l'outil. Pour éviter qu'une panne ou un dysfonctionnement ne nécessite l'arrêt prolongé d'une ligne, de la maintenance prédictive doit être intégrée au planning de production. « Même si cela implique un arrêt temporaire de production, il faut être exigeant dans le respect des plannings de maintenance car si le préventif est bien fait, il y a peu de correctif », reconnaît Vincent Dequenne. Enfin, dernier enjeu lié à l'automatisation : la maîtrise de l'outil et des procédures par l'opérateur. Même s'il intervient moins au cours de la production, ce dernier doit comprendre le fonctionnement de la ligne pour en rester maître. Et cela passe par des formations, des validations et des habilitations. « Il ne suffit pas de faire signer aux opérateurs des procédures à respecter. Ils doivent être formés et leurs acquis validés. À partir de là, il faut proposer des habilitations nivelées en fonction de leurs compétences et connaissances », insiste Jean-Pierre Carrara.

INJECTABLES TOXIQUES : DES CONTRAINTES SUPPLÉMENTAIRES

Spécialisée dans les injectables hautement toxiques, l'usine Pierre Fabre à Pau produit principalement des actifs liquides et lyophilisés pour la médecine oncologique. Ces anti-cancéreux nécessitent une production sous isolateur pour protéger le produit, mais aussi l'opérateur qui n'a aucun contact direct avec la substance toxique. Pour les équipementiers, la dangerosité des produits est un des critères fondamentaux dans le développement des machines. Par exemple, ils utilisent des joints spéciaux pour répondre aux normes d'étanchéité plus exigeantes. « Chaque isolateur est testé pour son étanchéité suivant des critères propres à chaque degré de protection requis en fonction du niveau de toxicité du produit, de manière à garantir une protection du produit et/ou de l'opérateur », explique Philippe Sporen. La présence de solvants explosifs dans certains produits toxiques ajoute une contrainte supplémentaire car les normes Atex imposent des infrastructures réglementées. En production aseptique, ces normes liées à un milieu explosif entrent parfois en conflit avec les normes d'asepsie. « On essaie de répondre aux deux, mais s'il y a un conflit, c'est la norme d'asepsie qui l'emporte en général », reconnaît Jean-Pierre Carrara.

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