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Kreatis offre une alternative à l'expérimentation de laboratoire

Par Alexane Roupioz

Entre l'échéance 2018 de Reach, l'interdiction de l'expérimentation animale dans certains secteurs ou les disparités réglementaires à l'international, les enjeux de la jeune société iséroise sont nombreux.

La troisième phase d'enregistrements du règlement Reach est fixée au 31 mai 2018. D'ici là, les entreprises doivent enregistrer les substances chimiques qu'elles fabriquent ou importent entre 1 et 100 tonnes par an. Une procédure qui implique de réaliser sur chacune des substances plusieurs dizaines d'études pour constituer des dossiers d'enregistrement. Dans ce contexte, la jeune société Kreatis apporte une alternative à l'expérimentation de laboratoire. « Les laboratoires ont de plus en plus de mal à fournir en temps et en heure les études nécessaires à l'enregistrement des substances selon la réglementation Reach, les délais sont souvent de plusieurs mois », constate Paul Thomas, directeur général de Kreatis. Pour pallier ce manque d'expertise ressenti par les entreprises, la start-up iséroise développe des modèles prédictifs in silico à des fins réglementaires. « Si la substance entre dans nos domaines d'applicabilité, nous pouvons fournir une grande partie des données nécessaires à la constitution d'un dossier d'enregistrement en une semaine, et pour un cinquième du prix demandé par les laboratoires », s'enthousiasme Paul Thomas.

Comprendre les mécanismes d'action

Les prédictions in silico obtenues par Kreatis sont des Quantitative structure-activity relationships (QSARs). À partir de données existantes, ces modèles fournissent une valeur quantitative pour établir un lien entre la structure d'une substance et son activité (par exemple, sa toxicité). Pour une substance donnée, Kreatis fournit une valeur d'activité sur les poissons, les algues et les daphnies, par exemple, pour pallier les besoins en écotoxicologie. Chaque valeur est présentée sous forme d'un rapport détaillé qui donne les paramètres pris en compte dans le modèle. Un second document (QMRF) apporte la preuve de la validité du modèle d'un point de vue statistique, et un autre (QPRF) démontre que la substance entre bien dans le domaine d'applicabilité du modèle. Autant de renseignements indispensables à la constitution d'un dossier d'enregistrement Reach. Pour développer des QSARs de haute précision et se démarquer de la concurrence, Kreatis ne travaille qu'avec des données expérimentales de qualité. Pour la plupart issues du domaine public, toutes les données utilisées par la start-up sont vérifiées et validées auparavant. Pour cela, la jeune société peut compter sur l'expertise de sa maison mère, CEHTRA, un bureau d'études dans lequel travaillent de nombreux experts en toxicologie, écotoxicologie, physico-chimie. Après vérification, près de 80 % des données recueillies sont écartées faute de qualité. « Par ailleurs, il ne s'agit pas de prendre le maximum de données, et de faire des modèles sans savoir pourquoi le QSAR utilisé fonctionne. On essaie toujours de comprendre le mécanisme d'action de la substance », insiste le directeur général. Pour développer ses premiers algorithmes, Kreatis a ciblé les produits chimiques, un secteur où la plupart des molécules ne sont généralement pas très actives biologiquement, contrairement à certains pesticides et substances actives pharmaceutiques. Le nombre de paramètres à prendre en compte pour comprendre le mécanisme d'action de la substance est donc plus limité. Mais les lignes directrices de l'OCDE pour les essais de produits chimiques sont les mêmes que dans d'autres secteurs comme la cosmétique. « Quand nous aurons suffisamment validé nos modèles, nous allons accroître les domaines d'applicabilité de nos QSARs à d'autres secteurs », confie Paul Thomas. Pesticides, biocides, pharmacie : chaque secteur avance à tâtons vers des méthodes alternatives à l'expérimentation laboratoire.

Si dans le domaine des pesticides, l'utilisation des QSARs est encore interdite pour évaluer la toxicité de la matière active, depuis quelques années elle est autorisée pour vérifier la toxicité des impuretés. Dans les cosmétiques, c'est l'expérimentation animale qui est interdite, laissant la place aux alternatives. En revanche, dans le secteur des biocides, les QSARs n'ont pas encore leur place. « Je comprends leur réticence, car la réactivité des molécules actives biologiquement est difficile à prédire. Il y a toujours des surprises en biologie », reconnaît le dg de Kreatis. C'est pour cette même raison que la start-up iséroise n'a pas tout de suite développé des modèles pour des études en santé humaine.

Premiers pas en santé humaine

Mais depuis deux ans, dans le cadre d'un programme mené par le Centre national pour le remplacement, le raffinement et la réduction des animaux dans la recherche (NC3Rs), Kreatis travaille sur le remplacement de l'expérimentation animale pour évaluer l'irritation oculaire et cutanée de substances pures et des mélanges. En mars 2016, la start-up a mis au point un QSAR capable de déterminer ces paramètres pour plus de quatorze types de structures différentes. Un premier pas dans le secteur de la santé humaine qui s'est poursuivi avec le récent dévoilement d'un QSAR pour évaluer la sensibilisation cutanée. Et Kreatis a également élargi son offre en développant des modèles prédictifs pour évaluer l'écotoxicité d'un mélange de plusieurs substances. Si les méthodes alternatives à l'expérimentation ne sont pas perçues de la même manière d'un secteur à l'autre, il existe également de fortes disparités à l'échelle internationale. Et pour les entreprises multinationales, cela n'est pas sans conséquence. « Pour les substances chimiques, y compris les ingrédients cosmétiques, la Chine demande une expérimentation in vivo. En Europe, ces résultats peuvent être joints au profil toxicologique des cosmétiques, mais ne peuvent pas servir de conclusion, illustre Paul Thomas, il faudra trouver une solution à cette impasse. » En revanche, outre Atlantique, les autorités semblent plus pragmatiques et les approches in silico semblent avoir un avenir prometteur.

Carte d'identité de Kreatis

- Date de création : 2014 - Implantation : L'Isle-d'Abeau (Isère) - Nombre d'employés : cinq - Chiffre d'affaires : 300 000 € (2015) - Activité : développement de modèles prédictifs pour remplacer l'expérimentation en laboratoire.

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