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Insuline : Les laboratoires rivalisent d'innovations

Aurélie Dureuil

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Alors que la prévalence du diabète augmente dans le monde, les laboratoires multiplient les investissements tant en production qu'en recherche. L'objectif étant de proposer des produits de plus en plus ciblés pour la réduction des taux de sucre dans le sang.

L'ère thérapeutique du diabète figure parmi les axes stratégiques de l'industrie pharmaceutique. Et les chiffres sont là pour conforter ses positionnements. L'Organisation mondiale de la santé (OMS) rappelle la croissance de cette maladie : « En 1985, on estimait à 30 millions le nombre des diabétiques dans le monde. En 1995, il était monté à 135 millions et, selon les dernières estimations de l'OMS, il était de 177 millions en 2000 et il atteindra au moins les 300 millions d'ici à 2025 ». De son côté, la Fédération internationale du diabète recense déjà 387 millions de personnes atteintes de diabètes pour 2014, dont 46,6 % non diagnostiqués, et anticipe une augmentation de 205 M d'ici à 2035. Face à la recrudescence des malades, le marché mondial des médicaments antidiabétiques connaît une croissance continue. Un rapport de Research and Markets de mars 2014 estimait que « le marché mondial des produits pour la gestion du diabète s'élève actuellement à 41 milliards de dollars et est dans un rythme pour atteindre plus de 114 Mrds $ en 2018 ». L'étude relève également que « les anti-diabétiques oraux étaient la catégorie plus importante des médicaments en 2010 et enregistraient un taux de croissance de 6,3 % des ventes totales mondiales. Les ventes totales des produits d'insuline augmentent significativement également ». L'insuline représente en effet une part importante du marché du diabète. Un rapport de Transparency Market Research estime que le marché était de 19,99 Mrds $ en 2012 et devrait atteindre 32,24 Mrds $ en 2019.

Cette hormone, prescrite pour les diabètes de type 1 et 2, est en effet au centre de la maladie (voir encadré). Elle est proposée sous différentes formes en fonction des traitements. Comme le précise Lilly : « Les insulines disponibles en France sont de deux natures : les insulines humaines, reproduction exacte de l'insuline humaine, et les analogues de l'insuline humaine (les plus prescrites aujourd?hui) ». « Dans le diabète de type I, de plus en plus de patients utilisent des pompes à insuline et s'injectent ainsi de l'analogue de l'insuline rapide en continu afin d'être au plus proche de leur besoin physiologique. Dans le diabète de type II, la maladie s'installe progressivement. Nous devons avoir à chaque étape une solution adaptée », observe Laurent Doucet, directeur Lilly Diabète pour la France et le Bénélux. Ces insulines sont de différentes natures en fonction du mode d'action nécessaire. Il faut ainsi distinguer les insulines basales ou lentes des insulines rapides, des insulines retard et des mélanges fixes d'insulines. La Fédération française des diabétiques signale : « Sur le marché français, il existe une trentaine d'insulines commercialisées par trois laboratoires pharmaceutiques : Lilly, Novo Nordisk et Sanofi ». Chacun se mobilise sur ce marché. Le Danois Novo Nordisk a initié, début novembre 2015, la construction d'une unité de production d'insuline de 10 300 m2 sur son site de Hillerød (Danemark). Le projet qui représente un investissement de 2,1 milliards de couronnes danoises (281,5 M€) devrait être opérationnel en 2019 et s'accompagner de 450 créations de postes. Le groupe n'a pas précisé quel type d'insuline ni l'importance des capacités nouvelles.

 

Vers des insulines plus rapides ou plus lentes

 

Les laboratoires investissent également pour la mise sur le marché de nouveaux médicaments pour les différents types de cette hormone. Les insulines rapides ont une durée d'action limitée à quelques heures et commence leur effet 15 à 30 minutes après l'injection. Les laboratoires travaillent aujourd'hui sur des insulines de plus en plus rapides. À l'exemple d'Eli Lilly qui s'est associé à Adocia dans le cadre d'une étude clinique de phase Ib pour évaluer l'insuline ultra-rapide BioChaperone Lispro. « Les insulines rapides atteignent le pic d'insuline au bout de 25 à 30 minutes. L'objectif des recherches actuelles est de réduire ce délai, pour pouvoir réagir plus vite aux variations glycémiques. Avec ces insulines dites « ultra-rapides », un patient pourra s'injecter l'insuline au début de son repas, en adaptant sa dose en fonction de ce qu'il y a dans son assiette », témoigne Laurent Doucet. Si le laboratoire américain est positionné sur les insulines rapides, il élargit aujourd'hui son portefeuille avec une insuline basale. Ces médicaments sont des insulines lentes dont la durée d'action varie de 18 à 24 heures. Une prise par jour est donc suffisante. Dans ce domaine, Lilly s'est allié avec Boehringer Ingelheim pour développer une nouvelle gamme. L'Américain a inauguré la production du « premier biosimilaire de l'insuline » sur son site alsacien de Fegersheim. Cette usine compte 1 500 employés et représente le plus important site de remplissage et conditionnement d'insuline pour Lilly qui la produit aux États-Unis. L'usine française, qui affiche des capacités annuelles de production de 200 millions d'unités, a bénéficié de 90 M€ d'investissements depuis 2013 pour la mise en place de la nouvelle unité de production de cartouches d'insuline. « Le transfert de technologie pour la production de notre biosimilaire à Fegersheim a nécessité 5 années de développement, essais, et validations, ce qui représente environ 3 M€ de dépenses », indique David Sternasty, directeur du site.

« Notre spécialité est l'insuline du repas ou insuline rapide pour gérer l'apport de sucre. Aujourd'hui, nous complétons notre gamme avec le premier biosimilaire de l'insuline basale », ajoute Laurent Doucet. Cette évolution de la gamme a été permise via un accord avec le laboratoire allemand Boehringer Ingelheim. Les deux laboratoires ont initié une alliance dans ce domaine en 2011. « Nous avons une longue histoire dans le domaine du cardiométabolisme, principalement dans l'hyper-tension. Nous avions des molécules en développement dans ce domaine qui étaient intéressantes dans le diabète. Mais nous étions complètement nouveau sur ce marché. Lilly n'avait pas de traitement oral dans son pipeline. C'était donc le partenariat parfait », témoigne Ralph Warsinsky, de Boehringer Ingelheim. Un rapprochement qui a permis le lancement en cours de six produits dont l'insuline biosimilaire abasaglar. Les autres produits n'étant pas de la famille des insulines. La majorité de ces produits est destinée aux traitements du diabète de type II, à l'exception de l'abasaglar qui s'adresse aux deux pathologies. L'objectif affiché étant d'« entrer dans le top 3 des laboratoires leaders dans le marché du diabète de type II des traitements non-insuline dans les prochaines années », souligne Ralph Warsinsky.

Le laboratoire français Sanofi affiche également une stratégie de croissance dans ce domaine. « Sanofi, dans le diabète, prévoit de développer sa franchise Insuline qui inclut Lantus, Toujeo et LixiLan, de renforcer son portefeuille en développement en saisissant des opportunités externes (notamment par le biais d'accords de licences comme avec Lexicon et Hanmi), et d'affirmer son leadership sur le marché en s'employant à proposer une prise en charge intégrée pour de meilleurs résultats », souligne le groupe. Alors que le brevet de son traitement phare Lantus arrive à expiration, le groupe a multiplié les annonces pour de nouveaux traitements en 2015. Et dans le domaine de l'insuline : Toujeo/Lantus XR. Cette insuline basale pour les traitements du diabète de type 1 et 2 a été lancée à partir de mars aux États-Unis. De nombreux pays ont également suivi. Sanofi a également signé un accord de licence mondial avec Hanmi Pharmaceutical pour le développement d'antidiabétiques. Parmi les trois projets mentionnés dans cet accord d'un montant pouvant atteindre 3,5 Mrds € figure une insuline à administration hebdomadaire.

Si les laboratoires se mobilisent pour se positionner sur le marché de l'insuline, il reste des besoins insatisfaits dans le domaine du diabète. « Dans le domaine de l'insuline, il y a une amélioration significative des taux de sucre, mais ce n'est pas ce dont on a le plus besoin. Il existe plusieurs agents pour faire baisser le sucre mais rien pour éviter les complications », déplore George Fantus, chercheur senior à l'Institut de recherche de « L'University Health network » et de Lunenfeld-Tanenbaum, institut de recherche de l'hôpital Mount Sinai à Toronto.

 

Les complications liées au diabète, un axe de recherche

 

Son équipe travaille entre autres sur la résistance à l'insuline et sur les complications du diabète, et notamment les néphropathies. « Aujourd'hui, il y a des industriels qui travaillent sur ces sujets. Il y a 5 à 10 agents qui sont en développement pour stopper les complications mais rien n'est disponible pour les patients », détaille-t-il. Les laboratoires se positionnent aussi sur ces problématiques. Comme en témoigne Laurent Doucet (Lilly) : « Il y a de plus en plus de diabétiques en France et dans le monde. Même si les traitements ont beaucoup évolué, il y a toujours des personnes atteintes de diabète qui ont des difficultés à contrôler leur glycémie, avec pour conséquence le développement de complications liées au diabète. Il y a toujours de la place pour de nouveaux traitements ». Boehringer Ingelheim met également l'accent sur les complications. « Notre expérience dans les maladies cardiométaboliques est importante pour développer des traitements dans les maladies liées aux complications du diabète : les néphropathies, les rétinopathies et les NASH œndlr, nonalcoholic steatohepatisisæ », souligne Ralph Warsinsky. Les innovations thérapeutiques et les recherches portent ainsi sur l'insuline mais également tous les traitements du diabète et de ses complications pour les laboratoires positionnés sur ce marché.

LE MARCHÉ FRANÇAIS POURRAIT DÉPASSER LES 2 MILLIARDS D'EUROS EN 2018

En France, le marché du diabète est passé de 1,65 Mrd € en 2010 à 1,85 Mrd € en 2013 et pourrait atteindre 2,27 Mrds € en 2018, selon une étude de Xerfi publiée fin 2013. Sur ce marché, Xerfi estimait pour l'année 2013 à 5 % l'augmentation des ventes de médicaments anti-diabètes et d'insuline et à 4,3 % celles du matériel d'auto-surveillance et d'auto-traitement. « Et cette dynamique devrait continuer dans les années à venir, avec une croissance moyenne de 4,1 % par an pour l'ensemble du marché de 2014 à 2018 », selon l'éditeur d'études français. Il souligne par ailleurs : « Sur le marché français, on observe en effet une forte propension à l'utilisation des molécules les plus récentes et les plus onéreuses. (...) L'adoption rapide de produits innovants est également l'une des principales caractéristiques du marché des dispositifs médicaux. Ce dernier a progressé de 3,8 % par an en moyenne entre 2008 et 2013 ».

3 questions àGérard Raymond secrétaire général de la Fédération française des diabétiques (AFD)

Industrie Pharma : Pouvez-vous présenter l'AFD ? Gérard Raymond : L'AFD est une fédération qui regroupe 93 associations sur le territoire français. Nous sommes une association exclusivement composée de patients. Nos priorités sont de lutter contre toutes les formes de discrimination, d'informer et de mener des actions de sensibilisation aux risques du diabète, d'accompagner nos pairs à mieux vivre leur quotidien... Nous avons également une action sur la recherche et à l'international. Quelles sont les attentes des patients ? G.R. : Entre les diabète de type 1 et 2, les attentes ne sont pas les mêmes. Dans le cadre du diabète de type 1, les patients attendent des outils non invasifs pour connaître leur glycémie et des outils pour communiquer leurs résultats avec les acteurs autour d'eux sans avoir à aller à l'hôpital. Dans le diabète de type 2, il faut mettre en place plus d'accompagnement pour comprendre l'équilibre nutritionnel et avoir une bonne hygiène de vie. Comment appréhendez-vous les innovations thérapeutiques, notamment dans le domaine de l'insuline ? G.R. : Aujourd'hui, le panel de traitement est largement suffisant. Bien entendu, les industriels ont tout intérêt à améliorer l'existant avec des insulines un peu plus rapides, un peu plus lentes mais aussi pour réduire les effets secondaires. Il est très positif qu'énormément de chercheurs et d'industriels s'intéressent au diabète.

L'INSULINE DANS LES DIABÈTES DE TYPES 1 ET 2

Chez une personne non-diabétique, c'est cette molécule libérée par le pancréas qui permet l'absorption du sucre par les cellules. Ce glucose est alors converti en énergie et son taux dans le sang est régulé. Le diabète est donc lié à cette molécule. Comme l'explique l'Inserm : « Le diabète correspond à une élévation prolongée de la concentration de glucose dans le sang. Ce dérèglement peut avoir plusieurs origines. Dans le cas du diabète de type 1, il est dû à la destruction des cellules du pancréas spécialisées dans la production d'insuline : les cellules bêta des îlots de Langerhans ». Il représente environ 10 % des cas de diabètes en France et dans le monde, selon l'organisme. Pour ce type de diabète dit insulino-dépendant, le traitement « repose sur des injections sous-cutanées d'insuline, plusieurs fois par jour, pour compenser son défaut de production endogène ». Le diabète de type 2 est, lui, provoqué par une perturbation du métabolisme glucidique et apparaît progressivement et insidieusement, selon l'Inserm. « La maladie est favorisée par une baisse de sensibilité des cellules à l'insuline (on parle d'insulino-résistance), notamment sous l'effet de l'obésité ou de la sédentarité. Pour répondre à la demande accrue en insuline qui en découle, les cellules insulino-sécrétrices du pancréas produisent davantage d'insuline (hyperinsulinisme) jusqu'à ce qu'elles ne puissent plus répondre ou finissent par s'épuiser. La production d'insuline devient alors insuffisante conduisant à une accumulation de glucose dans le sang (hyperglycémie). Autrement dit, l'insuline est produite en quantité insuffisante face à une demande accrue », précise l'institut de recherche.

PROPOS RECUEILLIS PAR AURÉLIE DUREUIL

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