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Inspections et audits : Une organisation qui repose sur le système qualité

Aurélie Dureuil

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Inhérent à leur activité, le système qualité appliqué par les industriels de la pharmacie s'avère très strict. Une mise en place qui permet aux laboratoires de mieux appréhender les inspections.

« L'inspection fait partie d'un processus qualité global. C'est un travail au quotidien, en termes de suivi qualité du produit », observe Juliette Mellin, directrice des Opérations qualité et pharmacien responsable du site lyonnais de Genzyme. Les industriels sont unanimes. Pas question de « faire du bachotage la veille de l'inspection », souligne Philippe Dartiguelongue, directeur Qualité industrie de Servier. Il ajoute : « nous devons être prêts pour une inspection à tout moment. Aujourd'hui, l'Agence française diligente 10 % d'inspections inopinées. Si vous n'êtes pas organisés ni préparés à accueillir des inspecteurs, il est évident que ça ne se passera pas bien ». Car même si en théorie ces inspections ont lieu tous les 2 à 3 ans, dans la pratique, elles peuvent être plus ou moins fréquentes. « Les autorités de santé diligentent des inspections pour s'assurer que l'établissement satisfait au référentiel opposable pour la production. Le certificat BPF ou GMP est valable 2 à 3 ans selon les pays. Cela ne signifie pas que nous serons inspectés au bout de 3 ans. La fréquence est déterminée en fonction d'une analyse du risque. Nous présentons une grande complexité avec une production qui repose sur des dérivés du plasma, des usines de taille importante, un procédé de mise en forme pharmaceutique avec de la répartition aseptique... », témoigne Robert Verderguer, pharmacien responsable et directeur Qualité de LFB Biomédicaments.

Pour être prêts à recevoir des inspecteurs, les laboratoires s'appuient d'abord sur leur système qualité. Certains mettent également en place des outils afin de tester leur capacité à répondre aux inspections. C'est le cas chez Servier notamment. « Outre la définition des lignes directrices qualité, j'ai un rôle significatif dans la formation sur les sites et l'organisation d'audits en interne. La meilleure façon de se préparer est d'évaluer régulièrement des pratiques pour s'améliorer. Depuis plus d'une dizaine d'années, nous avons mis en place un système au sein duquel des auditeurs qualité d'un site Servier vont auditer un autre site. En complément de l'évaluation, cela permet également de partager les bonnes pratiques, capitaliser sur le travail réalisé sur les sites... Chacun contribue ainsi à l'amélioration de la qualité des autres sites de production du groupe », indique Philippe Dartiguelongue.

Outre le système qualité au quotidien, les sites de production mettent en place une organisation spécifique pour recevoir les inspecteurs. « Pendant l'inspection, nous avons une organisation dédiée à la visite des inspecteurs. Nous mettons en place un groupe de personnes susceptibles de pouvoir être disponibles pour eux », indique Juliette Mellin (Genzyme). Au LFB, une organisation est également mise en oeuvre pour les inspections. « Elle suit une organisation qualité, qui s'aligne et s'inscrit dans le schéma industriel. Notre procédure définit la façon de s'organiser, du début de l'inspection au moment où nous mettons en oeuvre des actions correctives de résolution des écarts. Nous avons un noyau dur inter-sites de préparation des inspections avec des personnes qui ont des responsabilités définies. Ensuite, une quinzaine de personnes interviendra sur chaque inspection quel que soit le site concerné », décrit Robert Verderguer. Son périmètre couvre les trois sites de production des Ulis (Essonne), Lille (Nord) et Carvin (Pas-de-Calais). Il cite également les personnes sollicitées au cours de la visite pour répondre aux questions spécifiques : « leur nombre est variable en fonction des pays. Pour des inspections d'une semaine type européenne, environ 40 personnes vont être sollicitées, tandis que pour des inspections de deux semaines types brésiliennes, cela peut aller jusqu'à 80 personnes, que ce soit le noyau dur ou des « sachant » sur les sites ». Même constat chez Servier : « Sur un site, l'ordre de grandeur est d'environ 90 jours/homme consacrés à la préparation et de 55 jours/homme en moyenne de personnes qui vont être les interlocuteurs des inspecteurs. Et post-inspection, il faut environ 15 à 20 jours/homme pour établir le plan d'actions», analyse Philippe Dartiguelongue. Et pendant ces inspections, l'activité de production se poursuit sur les sites pharmaceutiques. Les personnes sollicitées sont aussi des gens qui doivent faire vivre la production de l'usine. Cela justifie une organisation très stricte en termes de responsabilité et de rôle pour concilier l'activité du site de l'inspection. Un point fondamental pour Robert Verdeguer (LFB) : « Les inspecteurs attendent des réponses rapides, précises et documentées. Il faut apporter des preuves tangibles dans un minimum de temps, d'où l'importance d'avoir une organisation simple et structurée. Nous avons un leader de table en face (front office) des inspecteurs. Il est chargé de comprendre la question et éventuellement la faire reformuler. Ensuite, le « scribe » enregistre cette question, puis la dispatche à des référents par activité ». La priorité est ainsi donnée à l'inspection.

Et, avec des productions de plus en plus internationales, les laboratoires pharmaceutiques sont inspectés par plusieurs agences. « Les autorités diligentent des inspections pour s'assurer que l'établissement satisfait au référentiel opposable pour la production : les bonnes pratiques de fabrication ou good manufacturing practice. Nos médicaments sont enregistrés dans 45 pays, mais tous ne demandent pas une inspection préalable à une certification GMP », témoigne Robert Verdeguer (LFB). Quand on sait que les inspections durent de 2 jours à 15 jours en fonction des agences, la multiplication des pays autorisant la production peut s'avérer complexe pour les sites de production. « Depuis 2010, sur l'ensemble des sites Servier dans le monde œndlr, 9 usines de production pharmaceutique et 2 de chimie fineæ, nous avons été inspectés et audités 85 fois », précise Philippe Dartiguelongue. Et pour des ouvertures de sites, il faut des autorisations de nombreux pays. C'est le cas du site de Genzyme à Lyon. « Nos médicaments sont enregistrés dans 68 pays. Actuellement, nous avons les autorisations pour 45 pays et il nous en manque 23. Nous n'avons pas eu 68 inspections. Il y a eu l'ANSM, notre agence de tutelle. La FDA a effectué une « pre-approval inspection » en 2013 et nous avons reçu l'approbation en avril 2015. Nous avons eu des inspections des agences brésilienne, turque... Le Japon a fait une inspection à distance », énumère Juliette Mellin (Genzyme). Les agences de pays ont également des accords. Ainsi, en Europe, l'inspection du pays de tutelle vaut pour l'ensemble des pays européens. Et avec les pays tiers, des accords de reconnaissance entre agences réglementaires peuvent être mis en place. « Il y en a encore trop peu », signale néanmoins Philippe Dartiguelongue (Servier).

Si les inspections se multiplient avec des pays différents, les laboratoires constatent une harmonisation des pratiques. « Des progrès significatifs ont été faits. Chaque pays a sa façon d'inspecter, ses centres d'intérêts... Cependant, un travail d'harmonisation des pratiques d'inspection a été réalisé, notamment via le PICS œndlr, Pharmaceuticals inspection co-operation schemeæ. Cette association d'autorités compétentes regroupe plus d'une quarantaine de pays », constate Philippe Dartiguelongue (Servier). Une harmonisation des pratiques ressentie également par Juliette Mellin (Genzyme) : « S'il y a des différences culturelles, des approches un peu différentes, les inspections sont de plus en plus similaires. Cela se confirme avec les BPF qui sont de plus en plus harmonisées ». Cette démarche entre les agences des pays a permis de faire évoluer les pratiques des inspecteurs. Comme en témoigne Jacques Morenas, directeur adjoint de l'inspection à l'ANSM : « Le PICS est en train de mettre en place une académie virtuelle pour la formation. Tous les inspecteurs appartenant aux 46 autorités compétentes pourront profiter de ces formations ». Les pratiques d'inspection évoluent, tandis que les laboratoires s'organisent pour ces rendez-vous incontournables.

QUAND LES INSPECTÉS DEVIENNENT AUDITEURS...

Entre audits et inspections, les laboratoires pharmaceutiques se retrouvent à la fois dans la position de celui qui inspecte et dans celui qui est passé à la loupe par les agences réglementaires. Une démarche différente et qui pourtant repose essentiellement sur un même système qualité et sur des analyses de risque. « Nous avons plusieurs catégories de fournisseurs : de matière première, de plasma, des sous-traitants pharmaceutiques et des distributeurs étrangers. La méthodologie n'est pas la même. Pour les fournisseurs de matières premières par exemple, nous avons une approche d'analyse du risque lié à la fourniture et à la sécurité du patient. 25 à 30 personnes sont susceptibles de réaliser ces audits. Cela représente 2 à 3 audits par an. Pour le plasma, nous avons 3 auditeurs spécifiques qui font 20 à 30 audits par an », souligne Robert Verdeguer, pharmacien responsable et directeur Qualité de LFB Biomédicaments. Chez Genzyme, une analyse de risque permet également de définir la fréquence des audits « tous les ans, tous les deux ans ou tous les 5 ans. Genzyme Polyclonals assure le suivi qualité d'environ 125 fournisseurs (fournisseurs de matières et sous-traitants de service) », précise Juliette Mellin, directrice des Opérations qualité et pharmacien responsable du site lyonnais de Genzyme.

RENCONTREL'ANSM programme les inspections en fonction de la gestion du risque

L'Agence nationale de sécurité du médicament a connu, ces dernières années, de nombreuses évolutions. Jacques Morenas, directeur adjoint de l'Inspection de l'ANSM, détaille, pour Industrie Pharma, la nouvelle organisation.

Industrie Pharma : Vous êtes directeur adjoint de l'Inspection de l'ANSM. Pouvez-vous présenter ce service ? Jacques Morenas : Il s'agit d'une direction métier qui vient en soutien des différentes directions produit. Nous venons leur apporter notre appui en fonction de leurs besoins. Nous avons également notre travail en propre : la gestion des établissements pharmaceutiques, ceux qui fabriquent des médicaments et des principes actifs. Nous comptons environ 120 personnes avec des inspecteurs, des évaluateurs, des managers, des assistants et des gestionnaires de bases de données informatiques. Les évaluateurs sont en charge d'évaluer les dossiers de demande d'ouverture d'établissements pharmaceutiques ou de modification. Ils sont cinq. Ils interviennent en amont pour les demandes d'ouverture et en complément des inspections. Comment sont répartis les inspecteurs ? J. M. : Nous avons différents pôles d'inspection. Les inspecteurs sont spécialisés. Je dirige les trois pôles Médicaments chimiques, Produits biologiques et Matières premières. Le premier compte 24 inspecteurs. Il est dédié à l'inspection des produits pharmaceutiques et la lutte contre les fraudes. Il concerne les médicaments d'origine chimique. 191 inspections ont été réalisées en 2014 ; dont 17 inspections dans des pays tiers, hors d'Europe et de pays avec lesquels nous avons des accords. Le pôle inspection biologique concerne les médicaments biologiques tels que les vaccins, les médicaments stables dérivés du sang, les allergènes et les médicaments de thérapie innovante. Les sept inspecteurs ont menés 53 inspections dont une dans un pays tiers en 2014. Enfin, le pôle inspection des matières premières (chimiques et biologiques) s'intéresse aux substances actives et aux excipients et compte 8 inspecteurs. 104 inspections dont 24 dans des pays tiers ont eu lieu en 2014. Quelles sont vos missions ? J. M. : Nous avons en charge d'autoriser et d'enregistrer les établissements. Cette gestion du parc industriel se fait à travers deux aspects : soit les établissements situés en France, soit ceux établis dans un pays tiers et qui importent via la France sur le marché européen. L'inspection est en effet réalisée par le pays par lequel le produit entre sur le marché européen. Nous avons des accords appelés Mutual recognition agreement, avec des pays tiers comme le Japon, la Suisse, le Canada, l'Australie... Il y a une reconnaissance des inspections des autorités de ces pays. Les Autorités de santé françaises ont connu des bouleversements, ces dernières années. Quels sont les outils mis en place par l'ANSM pour contrer cette défiance ? J. M. : Nous avions une critique récurrente sur le fait d'annoncer les inspections. Jusqu'à maintenant, elles étaient annoncées entre 15 jours et 3 semaines en amont. Depuis octobre 2012, nous avons mis en place 10 à 15 % d'inspections inopinées. Et les résultats montrent qu'il n'y a pas de différence. Cela prouve que les inspections vont en profondeur pour détecter les problèmes. Les industriels ne peuvent pas changer les données, même avec 15 jours de prévenance. Ce sont des processus qui sont suivis mensuellement par la gestion de la qualité. Comment planifiez-vous la fréquence des inspections sur les sites pharmaceutiques ? J.M. : Aujourd'hui, sur la planète, aucune agence n'a les ressources nécessaires pour des inspections fréquentes. Nous n'avons pas les moyens d'inspecter tous les deux ans nos 750 établissements. Nous n'allons pas chez tous les industriels au même rythme et avec le même plan d'inspection. Nous avons mis en place un programme d'inspection en fonction de la gestion du risque. Nous avons des modèles qui déterminent que tel établissement est plus ou moins à risque. Nous avons plus de 70 ans de recul sur l'inspection de sites pharmaceutiques. Nous regardons l'historique de l'établissement, ce que fabrique le site, s'il y a des suites administratives de précédentes inspections... Ce programme de gestion du risque repose sur un modèle commun PICS œndlr, Pharmaceuticals inspection co-operation schemeæ. L'Agence ne devient pas plus sévère, mais nous ciblons mieux les établissements à risque.

Propos recueillis par Aurélie Dureuil

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