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Injectables : La commission de la SFSTP tire ses conclusions

Injectables : La commission de la SFSTP tire ses conclusions

NATACHA SEHNAL, présidente de la commission « Injectables et compatibilité avec les matériaux en contact » de la SFSTP

© © SFSTP

LE JEUDI 27 SEPTEMBRE 2012, AU CONSEIL DE L'ORDRE NATIONAL DES PHARMACIENS (PARIS 8e), LA COMMISSION « INJECTABLES ET COMPATIBILITÉ AVEC LES MATÉRIAUX EN CONTACT » A PRÉSENTÉ SES TRAVAUX DEVANT 80 PARTICIPANTS.

En introduction de la session d'étude de la SFSTP, Natacha Sehnal, présidente de la commission et Responsable documentation et dossiers réglementaires de Sanofi, a indiqué que ces travaux s'inscrivaient dans la continuité des conclusions de la précédente commission « interaction contenant-contenu » de 2007.

Lors de la présentation du sujet, le Pr. Marc Feuilloley (LMSM EA4312, Université de Rouen) s'est attaché à rappeler la spécificité de la voie parentérale et les risques toxiques plus élevés que présente cette voie d'administration. Ensuite, Natacha Sehnal a examiné les textes réglementaires à prendre en compte pour les matériaux et pour le conditionnement. Des questions des Autorités de Santé ont illustré l'importance de répondre précisément aux exigences réglementaires. Cette partie s'est terminée par un résumé des difficultés à surmonter.

Les composantes des études de compatibilité ont été détaillées par Alda Laschi (Sanofi Pasteur) aux trois étapes clés de la vie d'un produit : en phase de développement, au moment de la demande d'enregistrement et en phase de commercialisation. La notion d'évaluation du risque est introduite en lien avec le « quality by design » qui permet d'analyser les paramètres critiques (« design space »).

Puis, Isabelle Uettwiller (Sartorius Stedim Biotech) a présenté la méthodologie de l'analyse de risque. Selon la définition et l'origine des extractibles/relargables, les risques potentiels (migration, adsorption, absorption, dégradation du matériau, stabilité du produit fini, biocompatibilité, stérilité... ) liés à ces produits doivent être évalués au travers d'une analyse de risques, type AMDEC1, par exemple. L'évaluation du risque va concerner la pertinence de l'étude des extractibles et celle de l'étude des relargables.

Dans la foulée, Stéphanie Génot (BBraun) a présenté la stratégie en cinq étapes à mettre en place pour réaliser les études de migration. Étape préalable nécessaire : le calcul de la sensibilité que les méthodes doivent atteindre pour aller chercher les produits à risque. La sensibilité est définie par la LOQ minimum pour les produits connus et par l'AET (analytical evaluation threshold) pour les produits inconnus. Cette partie conclut par la définition des études de simulation et de relargables.

Après déjeuner, Marc Feuilloley a présenté l'analyse toxicologique en rappelant l'approche du seuil de considération toxicologique (SCT), les limites acceptables des substances selon leur classification toxicologique et illustré le calcul de l'AET. Deux manières d'appréhender le risque toxicologique ont été explicitées. D'abord, celle qui consiste à explorer les banques de données pour calculer une dose journalière totale admissible, utilisée telle quelle ou modulée selon les risques spécifiques des molécules. Ensuite, celle qui met en œuvre des études expérimentales.

Natacha Sehnal a ensuite présenté l'exploitation des résultats dans la justification du choix des matériaux en contact avec le médicament ainsi que dans la définition des spécifications de contrôle et leur périodicité. L'engagement du fournisseur concourt à s'assurer de la pérennité des conclusions des études de relargables et des risques associés. La place des informations requises dans le dossier d'enregistrement a ensuite été précisée.

Ensuite, Alda Laschi est intervenue pour présenter un logigramme résumant la méthodologie proposée par la commission et reprenant les différentes options qui constituent l'analyse de risque ainsi que les orientations à suivre. Afin d'illustrer la méthodologie, deux cas concrets ont été déroulés. Un premier cas d'étude présenté par Stéphanie Génot concernait la migration d'une encre d'impression d'une poche contenant une solution de nutrition pour perfusion. Un second cas d'étude présenté par Damien Chevaillier (Septodont) traitait d'un anesthésique conditionné en petits contenants disposant d'une fermeture en élastomère. Ce cas d'étude a pu montrer l'influence des seuils retenus pour l'analyse sur la liste des extractibles potentiels.

En fin de journée, Catherine Lacaze (Bertin Pharma) a traité le cas particulier des macromolécules. Un zoom sur les protéines montre que leur structure et leurs propriétés physico-chimiques les rendent sensibles aux interactions ayant pour conséquence un risque d'inactivation biologique par dénaturation ou une augmentation de leur immunotoxicité après précipitation.

Pour conclure, Natacha Sehnal a rappelé que l'analyse de risques nécessite une connaissance préalable de la composition des matériaux et une vigilance sur la pérennité des informations transmises par les fournisseurs. Cependant, l'évaluation du risque souffre du manque de référentiels réglementaires en termes de limites acceptables et de standardisation complète des tests de toxicité que les progrès analytiques ne peuvent résoudre.

 

(1) Analyse des Modes de Défaillance, de leurs Effets et de leur Criticité.

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