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« Il faut revenir aux fondamentaux »

Propos recueillis par Sylvie Latieule

CURRICULUM VITAE

Frédéric Laban affiche plus de 20 ans d'expertise dans la maîtrise des contaminations en environnement cGMP et ZAC. Il propose des prestations de conseil et de formations sur site pour les industriels du secteur pharmaceutique, en R&D et production de principes actifs et de médicaments chimiques ou biotechnologiques. A ce titre, il exerce également différentes activités dans le milieu pharmaceutique :

- Membre du conseil d'administration de l'Association pour les Produits parentéraux et stériles (A3P)

- Conférencier pour la Parenteral drug association (PDA)

- Animateur des commissions « Validation des Procédés de Nettoyage » à la Société française des sciences et techniques pharmaceutiques (S.F.S.T.P.)

- Chargé de cours auprès des Universités : Pharmacie (Bordeaux II) ; Chimie (Nice)

- Nombreuses publications pour des revues techniques et scientifiques pharmaceutiques telles que STP Pharma Pratique, La Vague (A3P), le GUP (Guide de l'Ultra Propreté), PDA newsletter, Industrie Pharma, Salles Propres, Swiss Contamination Control ...

« Il faut  revenir aux fondamentaux »

M. LABAN, EXPERT EN MAÎTRISE DES CONTAMINATIONS EN ENVIRONNEMENT CGMP ET ZAC.

© © Laban consultants

En production pharmaceutique, les phases de nettoyage des équipements et des locaux sont des étapes indispensables pour éviter tout risque de contamination croisée. Le sujet n'est pas nouveau. Et pourtant, il fait toujours l'objet de questionnements. Expert en maîtrise des contaminations en environnement cGMP et ZAC, Frédéric Laban nous livre son analyse de la situation.

Industrie Pharma : Les industriels de la pharmacie sont-ils de bons élèves en matière de nettoyage et de désinfection de leurs installations ?

Frédéric Laban : Le nettoyage et la désinfection sont des sujets que les agences de sécurité sanitaires regardent de très près lors de leurs inspections et qui occasionnent toujours beaucoup de remarques. Au niveau de la FDA américaine, on estime que, 35 % des warning letters ou lettres d'avertissements, contiennent des remarques portant sur le nettoyage. Un chiffre qui est constant depuis plus de dix ans. Ces remarques concernent à la fois le nettoyage des process avec des problèmes souvent observés au niveau de sa validation ; mais elles portent également sur le nettoyage des locaux. En Europe, nous n'avons pas de chiffres qui mesurent l'importance des remarques sur le nettoyage lors des inspections, mais une chose est sûre, mes clients m'appellent régulièrement pour des questions touchant à ce thème.

Pourquoi n'a-t-on pas observé d'amélioration sur la décennie qui vient de s'écouler ?

F. L. : C'est probablement dû à un problème culturel. Dans la pharmacie, le métier noble c'est la production du médicament. Mais selon les BPF pour avoir un produit pur, sûr et actif, il faut travailler dans des locaux propres et des équipements propres. D'où l'importance du nettoyage et de la désinfection - c'est même la première opération pharmaceutique. Le sujet de la désinfection a tendance à intéresser davantage les personnels de production car il fait appel à des produits et des technologies plus élaborées. En revanche, le nettoyage peut être considéré comme le parent pauvre de la production pharmaceutique. Pour les opérateurs, c'est un sujet qu'ils abordent à la fin de la production d'un lot de médicament, souvent en fin de journée, dans un contexte moins favorable. Quant au personnel d'encadrement, il manque souvent de formation sur le sujet. Parmi les futurs pharmaciens, rares sont ceux qui ont reçu des formations spécifiques sur le sujet, à moins que leurs universités n'en aient pris l'initiative. Du coup, ils peuvent être amenés à raisonner en termes de productivité : quand on nettoie on ne produit pas !

Les technologies d'aide au nettoyage et à la désinfection n'ont-elles pas progressé ?

F. L. : Globalement, les technologies et produits de nettoyage et de désinfection sont connus depuis plus de 30 ans et il n'y a pas eu de changements majeurs, ces dernières années. On peut toutefois citer le développement des tissus microfibres à usage unique. Ces produits ont un pouvoir absorbant très supérieur aux tissus en polyester précédemment utilisés, ce qui a permis d'améliorer considérablement la qualité des nettoyages. En désinfection, on peut évoquer le développement de l'usage du H2O2 par voie aérienne dans les salles propres. Ce produit qui était très utilisé dans les isolateurs est venu progressivement remplacer le formol ou l'oxyde d'éthylène dans la désinfection des salles.

Et qu'en est-il du contrôle microbiologique et de l'apport des méthodes rapides ?

F. L. : Le contrôle microbiologique n'est pas une méthode à 100 % fiable pour détecter une contamination. Il n'est pas rare d'obtenir de bons résultats alors que la salle ou les équipements sont encore contaminés. Il y a plusieurs explications à cela. Déjà, il est très difficile de prélever des échantillons représentatifs dans des environnements où les niveaux de propreté sont déjà très importants. Ensuite, les germes peuvent être stressés par le recours massif à des dé-sinfectants et ils mettront ensuite plus longtemps à se redévelopper. Enfin, pour ce qui est du rendement de prélèvement sur des surfaces, on sait qu'il n'excède jamais les 15 à 20 % dans le meilleur des cas. Le développement des méthodes rapides pourrait apporter une réponse à ce problème de détection. Mais en améliorant le champ de détection et la sensibilité, il faut avoir à l'esprit que l'on va surtout découvrir de plus en plus de germes. Et l'on risque de se faire peur.

Que préconisez-vous à un client qui rencontre des problèmes de nettoyage ?

F. L. : Je l'invite à revenir aux fondamentaux et à faire de la prévention, en partant du principe que moins on salit, moins on nettoie. Cela s'inscrit dans la philosophie des BPF et des ICH Q8, Q9, et Q10 qui invitent à bien maîtriser les paramètres d'un processus plutôt qu'à augmenter les contrôles finaux (les contrôles ne sont que partiels et on ne trouve que ce que l'on cherche), l'exemple ultime étant la libération paramétrique des produits stériles post-stérilisés. Avant son utilisation, une salle de production a été nettoyée et peut être considérée comme propre. Ce sont les flux de personnes et de matériels qui amènent de la contamination dans la salle. D'où l'intérêt de mieux maîtriser les flux pour empêcher la contamination d'entrer. C'est ainsi que l'on va travailler sur les procédures d'entrée et de sortie au niveau des sas, mais également sur l'environnement extérieur des sas. Le stockage de cartons ou de palettes dans les couloirs à proximité des sas peut véhiculer un certain type de contaminants. Toutes ces actions peuvent être considérées comme préventives. Il faut également s'ôter de l'idée qu'une désinfection peut remplacer un nettoyage léger. C'est tout le contraire. Un nettoyage efficace devrait pouvoir éliminer jusqu'à 90 % de la contamination microbienne.

Est-ce que vous sous-entendez que les industriels de la pharmacie ont trop souvent tendance à se reposer sur une désinfection... ?

F. L. : Oui, on peut même dire que certains industriels font de la surdésinfection. Ils s'imaginent qu'une salle blanche sera plus propre si l'on utilise plus de désinfectants qui sont souvent des produits agressifs et toxiques. On voit apparaître ces produits en routine, alors qu'on ne devrait les utiliser que de façon occasionnelle. Pour ce qui est du H2O2, il est certes moins toxique que le formol ou l'oxyde d'éthylène, mais lorsqu'il est utilisé de façon trop massive, les parois des salles en acier laqué finissent par cloquer ; quant à l'inox des équipements, il rouille. Aujourd'hui, les fabricants, notamment de cloisons, ont des réponses à ce type de problème, mais très peu d'usines sont encore équipées avec ces nouvelles technologies. Comme les autres désinfectants, il devrait être utilisé de façon raisonnée, après les arrêts techniques ou en cas de contamination accidentelle.

Est-ce que la problématique est la même pour la pro- duction de médicaments chimiques et biotechnologiques ?

F. L. : Il n'y a pas de différence fondamentale en matière de nettoyage ni de désinfection. A ceci près qu'en biotechnologie, les procédés de fabrication sont plutôt fermés (comme pour la chimie) et que l'impact de la propreté des locaux peut être moindre que pour d'autres procédés « ouverts », comme par exemple la fabrication de comprimés chimiques. Dans tous les cas, le niveau d'exigence par rapport à la propreté des locaux sera déterminé par une analyse de risque. Une petite précision sémantique, seul le nettoyage des équipements est sujet à validation (voir annexe 15 des GMP européennes), alors que le nettoyage des locaux est « simplement maîtrisé » (procédures détaillées, qualification des moyens humains et matériel, monitoring des surfaces - pas d'essais de reproductibilité à réaliser). Enfin, on validera par contre le procédé de désinfection en salle blanche (qualification des biocides par rapport à des souches connues, tests de reproductibilité, etc..)

Comment aider les entreprises à adopter de meilleures pratiques ?

F. L. : Il y a tout d'abord à mettre en place un volet formation très important pour changer les cultures, notamment au niveau des dirigeants cadres et techniciens. Ensuite, je préconise aux entreprises de recourir à des audits beaucoup plus fréquents, sur une base mensuelle, par exemple. En fabrication comme en nettoyage, il y a beaucoup d'activités manuelles et l'on sait qu'au bout de six mois, si l'on ne fait pas d'audits et de suivi, les opérateurs finissent par s'écarter des procédures, ce qui entraîne des déviations. C'est un phénomène humain. Qu'il soit fait par le personnel de l'entreprise ou par un sous-traitant, ce travail d'audit permet de vérifier s'il y a des écarts avec la procédure, si cette procédure est suffisamment bien rédigée ou s'il faut améliorer la formation des personnes. Cela fait vingt ans que je diffuse les mêmes messages - revenir aux fondamentaux et faire du préventif -, mais j'observe qu'il y a encore du chemin à parcourir.

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