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Ibrutinib C25H24N6O2

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Ibrutinib C25H24N6O2

1-[3(R)-[4-AMINO-3-(4-PHENOXYPHENYL)-1H-PYRAZOLO[3,4-D] PYRIMIDIN-1-YL]-1-PIPERIDINYL]-2-PROPEN-1-ONE DATE PRIORITAIRE : 2006 DÉCOUVREUR : PHARMACYCLICS ANTICANCÉREUX ; ANTIARTHRITIQUE

Intermédiaires

I phenoxybenzene

II acetic anhydride

III 1-(4-phenoxyphenyl)ethanone

IV 4-phenoxybenzoic acid

V thionyl chloride

VI 4-phenoxybenzoyl chloride

VII malonodinitrile

VIII [hydroxy(4-phenoxyphenyl)methylene]propanedinitrile

IX (diazomethyl)trimethylsilane

X [methoxy(4-phenoxyphenyl)methylene]propanedinitrile

XI hydrazine hydrate

XII 5-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile

XIII formamide

XIV 3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine

XV (3R)-3-hydroxy-1-piperidinecarboxylic acid 1,1-dimethylethyl ester

XVI (3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidinecarboxylic acid 1,1-dimethylethyl ester

XVII 3-(4-phenoxyphenyl)-1-[(3R)-3-piperidinyl]-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine

XVIII propenoyl chloride

XIX L-tartaric acid

XX (2R,3R)-2,3-bis(acetyloxy)butanedioic acid

XXI 4-chlorobenzenamine

XXII (2R,3R)-4-[(4-chlorophenyl)amino]-2,3-dihydroxy-4-oxo- butanoic acid

XXIII 3-piperidinol

XXIV (2R,3R)-4-[(4-chlorophenyl)amino]-2,3-dihydroxy-4-oxo-butanoic acid (3R)-3-piperidinol salt

XXV (3R)-3-piperidinol

XXVI dicarbonic acid bis(1,1-dimethylethyl) ester

Bibliographie

- Inhibitors of Bruton's Tyrosine Kinase: WO2008039218 (2008) Priority : US20060826720P, 22 Sep. 2006 (Pharmacyclics Inc, US)

- Préparation de IV : Preparing P-Phenoxy Benzoyl Compounds: US4474990 (1984) Priority : US19810281527, 8 Jul. 1981 (Raychem Corp, US)

- Préparation de XV : Derivatives Of 1,4-Dihydropyridine, Their Preparation Procedure And Therapeutic Compositions Containing Them US5250543 (1993) Priority : FR19910000201, 9 Jan. 19910 (Lafon Labor, France)

- Bruton's Tyrosine Kinase Activity Probe And Method Of Using: WO2008054827 (2008) Priority : US20060864350P, 3 Nov. 2006 (Pharmacyclics Inc, US)

- Inhibitors Of Bruton's Tyrosine Kinase: WO2008121742 (2008) Priority : US20070692870, 28 Mar. 2007 (Pharmacyclics Inc, US)

Commentaires

- Ibrutinib ou PCI-32765 est un inhibiteur puissant et sélectif de la tyrosine kinase de Bruton ou BTK. La tyrosine kinase de Bruton étant une enzyme de la famille des Tec nécessaire à la signalisation des récepteurs (BCR) des cellules B.

Octobre 2012 : Ibrutinib poursuit 20 essais cliniques de phase I, II et III. Le recrutement de phases III n'est pas totalement achevé et la fin des phases III est prévue pour janvier 2017. Ibrutinib est étudié versus temsirolimus chez des patients avec lymphome des cellules du manteau en rechute ou réfractaires qui ont reçu au moins un traitement antérieur. Le commanditaire est le groupe Janssen (Johnson et Johnson) en collaboration avec Pharmacyclics. Août 2012 : Recrutement de phase II pour une finalisation en mars 2018. Le but de cette étude est d'évaluer l'innocuité et l'efficacité d'ibrutinib administré en association avec bendamustine et rituximab chez des patients en rechute ou réfractaires atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) ou à petits lymphocytes (SLL). Le commanditaire est le groupe Janssen (Johnson et Johnson) en collaboration avec Pharmacyclics. Avril 2012 : Recrutement pour des phases III avec une date d'achèvement en juillet 2015. Il s'agit d'étudier ibrutinib (PCI-32765) versus ofatumumab chez les patients en rechute ou réfractaires et souffrant de leucémie lymphoïde chronique. Le but de cette étude est d'évaluer si un traitement par ibrutinib en tant que monothérapie apporte une amélioration clinique significative de la survie sans progression de la maladie (PFS) par rapport au traitement par ofatumumab chez les patients en rechute ou réfractaires atteints de LLC ou SLL. Ibrutinib 420 mg sera administré par voie orale une fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Sponsor de l'étude : Pharmacyclics.

Juillet 2012 : Recrutement d'une phase II qui s'achèvera en octobre 2013. Cette étude multicentrique à un seul bras vise à évaluer l'efficacité et l'innocuité d'une monothérapie ibrutinib, chez des sujets atteints de lymphome à cellules du manteau qui a progressé après la thérapie bortezomib. Commanditaire : Janssen avec Pharmacyclics.

Juin 2012 : Recrutement de 350 personnes pour une phase II, qui s'achèvera en décembre 2015. Le but de cette étude est d'évaluer si un traitement par ibrutinib en tant que monothérapie apporte une amélioration cliniquement significative sur la survie sans progression de la maladie (PFS) par rapport au traitement par ofatumumab chez les patients en rechute ou réfractaires avec leucémie lymphoïde chronique ou à petits lymphocytes. Commanditaire : Janssen. Collaborateur : Pharmacyclics Mai 2012 : Phase II dans le traitement de patients en rechute ou réfractaires atteints de leucémie lymphoïde chronique, à petits lymphocytes ou leucémie prolymphocytaire.

Septembre 2011 : PCI-32765 est en cours de plus de 7 essais cliniques de phase I et II, seul ou en combinaison avec ofatumumab, pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique ou à petits lymphocytes, celui des lymphomes des cellules du manteau, des lymphomes récurrents des cellules B ou des lymphomes primitifs diffus à grandes cellules (LMNH-B). Ces études sont commanditées par Pharmacyclics.

Année 2010 : phase I/II des essais cliniques sont en cours pour déterminer la dose optimale de sécurité de PCI-32765 à administrer par voie orale chez les patients atteints de lymphome à cellules B récidivant.

Dans les études précliniques, dans un modèle d'arthrite rhumatoïde sur rongeurs, PCI-32765 a empêché le développement d'anticorps anticollagène induits par l'arthrite. Dans un modèle d'arthrite induite par le collagène chez la souris, PCI-32765 a empêché le gonflement de la patte et réduit l'inflammation de plus de 50 %.

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