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GSK-1120212 C26H23FIN5O4

GSK-1120212 C26H23FIN5O4

Synthèse du GSK-1120212

N-[3-[3-cyclopropyl-5-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]-3,4,6,7-tetrahydro-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxopyrido[4,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl]phenyl]acetamide BREVET : JAPAN TOBACCO DATE PRIORITAIRE : 2004 DÉVELOPPEUR: GLAXOSMITHKLINE ANTICANCÉREUX

Intermédiaires

I 2-fluorobenzenamine

II acetic anhydride

III N-(2-fluorophenyl)acetamide

IV bromine

V N-(4-bromo-2-fluorophenyl)acetamide

VI copper iodide

VII sodium iodide

VIII N-(2-fluoro-4-iodophenyl)acetamide

IX 1,1'-carbonylbis-1H-imidazole

X cyclopropanamine

XI N-cyclopropyl-N'-(2-fluoro-4-iodophenyl)urea

XII propanedioic acid

XIII 1-cyclopropyl-3-(2-fluoro-4-iodophenyl)-2,4,6(1H,3H,5H)- pyrimidinetrione

XIV phosphorus oxychloride

XV 6-chloro-3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodophenyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione XVI 6-chloro-1-cyclopropyl-3-(2-fluoro-4-iodophenyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione XVII methanamine

XVIII 3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodophenyl)-6-(methylamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione

XIX 1-cyclopropyl-3-(2-fluoro-4-iodophenyl)-6-(methylamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione

XX 2-methylpropanedioic acid

XXI 3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodophenyl)-5-hydroxy-6,8-dimethyl-pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4,7(1H,3H,8H)-trione

XXII trifluoromethanesulfonic anhydride

XXIII 3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodophenyl)-1,2,3,4,7,8-hexahydro-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxopyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl 1,1,1-trifluoro-methanesulfonic acid ester

XXIV N-(3-aminophenyl)acetamide

XXV N-[3-[[3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodophenyl)-1,2,3,4,7,8-hexahydro-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxopyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl]amino]phenyl]acetamide

XXVI 1,3-benzenediamine

Commentaires

- 2009 : GSK-1120212 est en phase I de développement pour des patients atteints de lymphome ou de tumeur solide. En phase II dans le traitement de leucémies en rechute ou réfractaires.

Avril 2006 : Japan Tobacco Inc. Signe un accord de licence avec GlaxoSmithKline. Selon ses termes, GSK obtient une exclusivité mondiale, pour la production, le développement et la commercialisation du GSK-1120212 de Japan Tobaccà.

GSK-1120212 est un inhibiteur biodisponible oralement, puissant et sélectif de la protéine kinase activée par des signaux mitogéniques (MEK MAPK/ERK kinase). MEK 1 et 2 jouent un rôle clé dans l'activation de la voie RAS/RAF/MEK/ERK. Cette voie est impliquée dans de nombreux aspects de la progression du cancer, et de tumeurs, en témoignent des mutations fréquentes de la RAF et RAS dans le cancer. Les mutations B-RAF se produisent dans 45% des mélanomes et de K-RAS dans 90 % des adénocarcinomes du pancréas. GSK-1120212 se lie spécifiquement et inhibe MEK 1 et 2, résultant en une inhibition de la prolifération cellulaire dans de nombreux cancers. Au début des études précliniques, dans des lignées cellulaires tumorales hébergeant une activation RAS ou la mutation B-RAF, la GSK-1120212 a présenté une activité anti-proliférative (gIC50 <50 nanoM). Dans les lignées cellulaires qui sont RAF / RAS mutant avec des co-mutations PI3K/PTEN, GSK-1120212 a présenté un effet cytostatique. En l'absence de mutations PI3K/PTEN, GSK-1120212 s'est révélé cytotoxique, suggérant que des mutants PI3K/PTEN sont des marqueurs de résistance de la cytotoxicité pour GSK-1120212. Pour certains types de tumeurs qui ne portent pas des mutations B-RAF ou RAS, la sensibilité à GSK-1120212 a également été observée. En outre, dans les lignées cellulaires du cancer du sein, il a été révélé une expression élevée des récepteurs de progestérone et d'oestrogène corrélée avec une résistance suggérant que des tumeurs négatives ER/PR/HER2 pourraient répondre positivement à la GSK-1120212. Dans des études précliniques avancés, dans les lignée cellulaire du mélanome A375PF11 (B-Raf V600E) xénogreffe, GSK-1120212 (3 mg / kg par jour, 14 jours) a provoqué une inhibition prolongée de la phospho-ERK1 / 2 et l'augmentation des niveaux de p27Kip1 corrélé avec l'inhibition de la croissance tumorale. En modèles de lignées cellulaires du cancer du côlon HCT-116 hébergeant une mutation RAS, l'efficacité de GSK-1120212 a également été démontrée.

Bibliographie

- -5-Amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-pyrido[2,3-d]pyrimidine Derivatives And Related Compounds For The Treatment Of Cancer: EP1761528 (2008) Priority : JP20040174770, 11 Jun. 2004 (Japan Tobacco Inc, Japan)

-M. Kusnierz et al., An Acquired Point Mutation In Mek2 Causes Resistance To Allosteric MEK Inhibitors, Eur. J. Cancer Suppl. 2008 Oct.; 6(12): Abstract 582

-G. Gilmartin et al., GSK1120212 Is A Novel Mek Inhibitor Demonstrating Sustained Inhibition Of ERK Phosphorylation And Selective Inhibition Of B-Raf And RAS Mutant Cells In Preclinical Models, Eur. J. Cancer Suppl. 2008 Oct.; 6(12): Abstract 567

- S. Erskinel et al., Characterization Of GSK1120212 A Novel Allosteric Inhibitor Of Mek 1/2, Eur. J. Cancer Suppl. 2008 Oct.; 6(12): Abstract 137

- R. Wooster et al., Models For Response To The MEK Inhibitor GSK1120212 Confirm RAS Unexpected Tumor Types For Clinical Evaluation, Eur. J. Cancer Suppl. 2008 Oct.; 6(12): Abstract 99

Réactions

- N-acétylation Bromation Iodination Synthèse de l'urée Synthèse de la pyrimidine Chloration Amination

Becker et Associates est une société spécialisée dans le conseil technologique chimique. Les informations publiées sont tirées de la base des données : "Future Generics Database", qui propose une compilation unique de renseignements sur les génériques de demain. Pour plus d'informations sur la synthèse et les brevets de molécules sur le marché comme en développement, contacter Olivier Mordacque, Ing. Ph.D. Tél. : +33(0)1 48 87 75 44 - omordacque@beckerdata.com - www.beckerdata.com

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