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Forme galénique : la voie inhalée sort des sentiers battus

Audrey Fréel

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Sur un marché encore largement dominé par la voie orale, la voie inhalée tient bon. Elle poursuit sa diversification et est maintenant employée dans de nombreuses aires thérapeutiques, aussi bien pour des actions locales que systémiques. Pour cela, elle fait appel à une variété de formes galéniques.

Vaccins, antidiabétique, antibiotique, analgésique, antihistaminique... Aujourd'hui, la voie inhalée ne se cantonne plus seulement à l'oto-rhino-laryngologie (ORL). Ce qui implique une diversification des formes galéniques. « Longtemps réservée à l'ORL pour des actions locales, nous arrivons maintenant à l'utilisation de certaines formes inhalées pour des actions systémiques », confirme Pascale Gauthier, chargée d'enseignement à la faculté de pharmacie de l'université d'Auvergne Clermont-Ferrand. Administrés par voie pulmonaire (par voie buccale, comme la célèbre Ventoline) ou par voie nasale, les médicaments inhalés présentent des avantages certains. Ils sont moins invasifs et douloureux que les injectables et agissent plus rapidement que les médicaments oraux, dont l'action est plus réduite, du fait de leur dégradation liée au passage dans le tractus gastro-intestinal et au premier passage hépatique. « Lorsqu'il est inhalé, le principe actif va agir très rapidement, c'est parfois même plus rapide que par voie sous-cutanée », souligne Pascal Cavaillon, président et fondateur d'Inhalexpert, société spécialisée dans le conseil et le développement de projets dans le domaine des produits inhalés. Avant d'ajouter : « dans la voie pulmonaire, pour obtenir un effet systémique, il faut que la molécule atteigne les alvéoles pulmonaires, où elle pourra passer dans le sang. La surface d'absorption (100 m2) au niveau des alvéoles (équivalente à un terrain de tennis) et l'absence de dégradation permettent de diminuer la dose requise par rapport à la voie orale ». Mais tous les médicaments ne pourront pas avoir une action systémique. C'est là qu'entrent en jeu les équipes de développement galénique, qui vont déterminer la forme idéale pour s'assurer que le principe actif atteigne la bonne cible. Selon leur forme galénique, certains produits se déposeront plutôt dans l'oesophage ou dans les voies aériennes centrales ou encore dans les voies aériennes périphériques. Un des paramètres à prendre en compte est le diamètre aérodynamique des molécules, qui dépend de leur diamètre mais aussi de leur densité. Par exemple, une molécule de grande taille mais de faible densité pourra avoir le même volume aérodynamique qu'une molécule plus petite mais de plus forte densité. « Les molécules avec un diamètre aérodynamique compris entre 0,5 et 2 µm auront le plus de chances d'atteindre les alvéoles », signale Pascal Cavaillon. En général, les molécules possédant un diamètre aérodynamique supérieur à 5 µm ne se déposeront pas dans les poumons. La nature de la molécule (hydrophile, lipophile, etc.) joue aussi sur sa propension à s'absorber plus ou moins vite.

Outre la voie pulmonaire, les médicaments inhalés à action systémique peuvent également emprunter la voie nasale. C'est notamment le cas de l'antimigraineux Imigrane (sumatriptan) de Teva. « Il est technologiquement plus simple d'utiliser la voie nasale car il est plus facile d'atteindre les cavités nasales que les poumons », constate Laurent Vecellio, ingénieur de recherche à l'université de Tours (Centre d'étude des pathologies respiratoires/Inserm U1100) et directeur scientifique chez Aerodrug (un département de DTF Medical). Les cavités nasales sont tapissées d'une fine muqueuse très vascularisée, permettant un passage rapide dans la circulation sanguine. « Le problème, c'est que des doses peuvent parfois se déposer avant, dans la valve nasale, et très peu iront vers le site cible », indique-t-il. Les doses administrées sont donc assez variables, d'un patient à l'autre. « Une autre alternative actuellement en développement consiste à faire passer directement le principe actif des cavités nasales vers le cerveau en utilisant le bulbe olfactif (nose to brain). Cela présenterait un intérêt pour traiter certaines maladies comme les tumeurs cérébrales ou la maladie d'Alzheimer », révèle Laurent Vecellio. L'ingénieur de recherche est néanmoins conscient que cette voie reste encore minoritaire sur le marché de l'inhalable. « En 2011, le marché des médicaments inhalés à visée nasale représentait environ 7,1 Mrds $, alors que ceux à visée pulmonaire, environ 25 Mrds $. Le marché de la voie pulmonaire est donc 4 fois plus important que le marché mondial du nasal », analyse-t-il. La plupart des innovations dans les médicaments inhalés concernent donc la voie pulmonaire.

 

Vers la trithérapie dans le traitement de l'asthme

 

Les principaux médicaments ayant recours à la voie pulmonaire sont, sans surprise, les traitements de l'asthme et de la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO). Il existe aujourd'hui un portefeuille assez complet de médicaments matures, présentant diverses formes galéniques, pour soigner l'asthme. Ces derniers sont en général de deux types : des bronchodilatateurs, utilisés lors des crises d'asthme pour dilater les bronches, et des corticoïdes, employés en traitement de fond pour soigner l'inflammation. Depuis une dizaine d'années, les bithérapies en association fixe (deux principes actifs combinés dans le même médicament) ont fait leur apparition dans cette aire thérapeutique. Cette approche présente l'avantage de regrouper au sein d'un seul dispositif les deux types de médicaments essentiels dans l'asthme. C'est le cas notamment du Seretide de GSK, qui combine le salmétérol (bronchodilatateur de longue durée) et le propionate de fluticasone (corticoïde), du Symbicort d'AstraZeneca, qui associe le budésonide (corticoïde) et le formotérol (bronchodilatateur), ou encore de l'Innovair de Chiesi qui allie le béclométasone (corticoïde) au formotérol (bronchodilatateur). Mais la bithérapie requiert un gros travail galénique pour obtenir une formulation stable. « Pour réussir à mélanger deux molécules, le procédé de fabrication est extrêmement complexe », prévient Juliette Ostinelli, directrice de l'aire thérapeutique respiratoire chez AstraZeneca France. « Le plus compliqué est de réussir à mettre les bonnes doses pour chaque principe actif. Par exemple, pour le formotérol, les doses sont de 6 µg, alors que pour le budésonide on est sur du 100 µg, 200 µg voir 400 µg », ajoute-t-elle. Avant de reprendre : « en France et en Europe, le Symbicort est administré via le Turbuhaler (dispositif délivrant des médicaments sous forme de poudre et muni d'un compteur de dose, ndlr). Par des procédés de micronisation, nous obtenons des microbilles de principes actifs qui sont mélangées dans les bonnes proportions. On ajoute un peu de lactose en excipient pour homogénéiser le mélange ». Cette tendance à privilégier les poudres dans l'Hexagone est également soulignée par Franck Vilijn, directeur industriel du site industriel de La Chaussée-Saint-Victor de Chiesi. « En France, pour le marché de l'asthme, 20 % des médicaments sont délivrés sous forme de spray et 80 % sous forme de poudre », révèle-t-il. « Mais il n'y a pas une forme qui est plus efficace que l'autre. L'efficacité a été prouvée pour chacune des formes. Cela dépend des marchés, des patients, des médecins, il y a une notion de culture », précise Catherine Basset, directrice des affaires réglementaires et de la qualité de Chiesi France. « Au niveau industriel, les solutions et suspensions seront plus faciles à produire. Mais elles nécessitent de travailler à une certaine pression et température. Leurs répartitions requièrent des équipements de haute technicité. Pour la poudre, on doit travailler en système confiné à cause de la très forte activité des principes actifs et de leur volatilité. Les équipements sont plus complexes », poursuit Franck Vilijn.

« En général, nous essayons de mettre le moins possible d'excipients car la muqueuse bronchique est fragile et cela peut déclencher des bronchospasmes », explique Juliette Ostinelli.

Après la bithérapie, un nouveau challenge s'offre aux galénistes : la trithérapie. De nombreux groupes s'intéressent aujourd'hui à cette approche, comme AstraZeneca. « Nous développons actuellement une trithérapie en spray qui combine un corticoïde et deux types de bronchodilatateurs à longue durée d'action : un anticholinergique et un bêta-2 mimétique. Cela présente un intérêt dans les BPCO relativement sévères », confie Juliette Ostinelli. « Pour le moment, aucune trithérapie en association fixe n'est proposée sur le marché, plusieurs laboratoires ont des projets en développement. Mais nous sommes les seuls à développer celle-ci sous forme de spray », ajoute-t-elle. Toujours dans le domaine de l'asthme, d'autres projets en développement se focalisent sur les protéines à l'origine de l'inflammation des voies respiratoires : les interleukines 5 et 13. GSK, Roche, Sanofi et AstraZeneca planchent notamment sur cette voie.

 

Les vaccins inhalés, une alternative séduisante

 

En dehors des maladies respiratoires, les médicaments biologiques font de plus en plus appel à la voie inhalée. Elle offre une alternative aux injections, fréquemment utilisées dans cette classe thérapeutique. Maintenant, il est par exemple possible d'inhaler certains vaccins. « Pour l'instant, l'essentiel des vaccins inhalés sont en développement, c'est un marché en devenir », tempère Pierre Carlotti, vice-président marketing et communication d'Aptar Pharma, division prescription. « Cette méthode de vaccination est particulièrement adaptée aux enfants, elle propose une vaccination plus douce », ajoute-t-il. Avant de continuer : « les vaccins inhalables utilisent essentiellement la voie nasale. Il s'agit principalement du vaccin antigrippal mais d'autres vaccins respiratoires, comme celui contre le virus respiratoire syncytial, sont également en développement ». Dans ce domaine, plusieurs approches galéniques sont développées. Les vaccins inhalables peuvent être administrés sous deux formes : liquide ou poudre sèche. « En général, la forme liquide est plus conventionnelle et très bien acceptée. La poudre sèche est une direction un peu nouvelle. Elle est plus difficile à conditionner, mais elle présente l'avantage de pouvoir être stockée hors de la chaîne du froid », ajoute Pierre Carlotti. Ce qui est non négligeable dans certains cas, comme lors des campagnes de vaccination de masse dans les pays chauds. Car la plupart des vaccins sous forme liquide nécessitent d'être conservés au froid. « Beaucoup de vaccins ne sont pas stables sous forme liquide. Il pourrait être intéressant d'avoir un vaccin en poudre à reconstituer sous forme liquide au moment de l'emploi, qui pourrait donc être conditionné plus facilement et conservé hors de la chaîne du froid. Cela combinerait les avantages des deux formes », poursuit Pierre Carlotti. C'est à AstraZeneca, via son entité MedImmune, que l'on doit la commercialisation du premier vaccin antigrippal administré par voie nasale, sous forme de suspension. Nommé Fluenz, ce dernier est un virus grippal vivant atténué. Initialement trivalent (qui protège contre trois souches de grippe), ce vaccin sera désormais quadrivalent. « Il va se développer au niveau des voies aériennes et va déclencher une réponse immunitaire. Lorsque le patient sera exposé à la grippe, il sera protégé au niveau de la muqueuse des voies aériennes », explique Juliette Ostinelli (AstraZeneca). « Fluenz est destiné aux enfants âgés de 2 à 17 ans. Comparé à des vaccins injectables, Fluenz s'est montré plus efficace chez les jeunes enfants dans les essais cliniques », assure-t-elle. Elle souligne cependant quelques limites d'utilisation, notamment chez des patients atteints d'asthme sévère ou immunodéprimés (car il s'agit d'un virus vivant). « Au niveau des excipients, nous utilisons des produits qui vont maintenir l'homogénéité et la stabilité du produit. Il faut aussi le garder entre 2 et 8 degrés, pour éviter que le virus se multiplie, et à l'abri de la lumière », ajoute-t-elle.

 

Démarrage loupé pour l'insuline inhalée

 

Mais l'utilisation de la voie inhalée, notamment pour les médicaments biologiques, ne réussit pas à coup sûr. L'insuline inhalée n'est, par exemple, pas parvenu à se tailler la part du lion. La plupart des chercheurs travaillant dans ce domaine se sont heurtés à des limites. « Beaucoup de projets focalisés sur l'insuline inhalée par voie nasale ou pulmonaire ont été développés dans les années 90. À ma connaissance la plupart ont été stoppés », informe Pierre Carlotti (Aptar Pharma). « L'insuline par voie nasale est désormais à l'étude pour traiter les patients souffrant d'Alzheimer », informe, de son côté, Laurent Vecellio (DTF Medical). Des études récentes ont en effet démontrées que l'insuline pouvait améliorer le processus de la mémoire dépendant de l'hippocampe ainsi que la mémoire verbale, qui dépend du cortex frontal.

Concernant le traitement du diabète, les chercheurs se sont essentiellement concentrés sur la voie pulmonaire. Mais, pour le moment, elle n'a pas remporté un franc succès, avec plusieurs projets avortés et un démarrage loupé. L'échec le plus cuisant reste l'Exubera, développé par Pfizer, en collaboration avec Sanofi et Nektar Therapeutics. Cette insuline inhalée a été la première à obtenir une AMM en 2006 de la part de la FDA et de l'EMA. Elle était administrée sous forme d'une fine poudre sèche constituée de particules dont le diamètre était inférieur à 5 microns. Le succès tant attendu n'a pas été au rendez-vous. Moins de deux ans après son lancement, l'Américain jette l'éponge et décide d'arrêter l'Exubera, en raison de ses faibles performances commerciales. Plusieurs raisons expliquent cet arrêt prématuré, notamment une absorption variable selon les patients, des problèmes de tolérance pour certains patients ayant des maladies respiratoires et une difficulté pour utiliser l'inhalateur de poudre. En outre, des risques de cancers du poumon avaient été pointés. Dans la foulée, d'autres groupes ont abandonné leurs projets d'insuline inhalée, à l'instar d'Eli Lilly et de Novo Nordisk. Certains laboratoires ont cependant tenu bon et sont encore dans la course. En tête, l'Américain MannKind qui est sur le point de lancer l'Afrezza, une insuline inhalée sous forme de poudre sèche. Au niveau de la galénique, le groupe s'est appuyé sur sa technologie Technosphere, qui consiste à formuler de l'insuline humaine sous la forme de microparticules encapsulées avec du fumaryle dicétipupérazine, un excipient inerte servant de matrice. MannKind explique que ces poudres se dissolvent très rapidement après l'inhalation et conduisent directement le principe actif dans la circulation artérielle. Une autre société américaine, Dance Biopharm, développe aussi une insuline inhalée mais à un stade moins avancé. Nommé Dance 501, son produit est une insuline liquide en phase II d'essai clinique. Reste pour ces deux laboratoires à convaincre les agences réglementaires mais surtout les patients du bien-fondé de leurs produits inhalés, par rapport aux insulines injectables. La voie inhalée présente en effet des limites et n'est pas encore vouée à remplacer totalement d'autres voies. Pour autant, elle devrait avoir de beaux jours devant elle. Des innovations se profilent toujours, tant au niveau de la forme galénique que des dispositifs.

 

Les médicaments biologiques font de plus en plus appel à la voie inhalée. Elle offre une alternative aux injections fréquemment utilisées dans cette classe thérapeutique.

 

Qui dit formes inhalées, dit dispositif médical. Il existe un large panel de dispositifs délivrant ces médicaments, adaptés à chaque forme galénique, type de pathologie et patients. Pour la voie pulmonaire, il existe trois grands types de dispositifs : les inhalateurs de poudres sèches, les aérosols constitués d'un principe actif et d'un gaz liquéfié (un hydrofluoroalcane) et les nébulisateurs sous forme de solutions (pour les principes actifs très solubles) ou suspensions (pour les principes actifs pas ou peu solubles). De son côté, la voie nasale fait appel à des inhalateurs de poudre, des sprays (solution ou suspension) et des nébulisateurs (solution ou suspension).

LES « PARTICULES TROYENNES » POUR MIEUX DÉLIVRER LE PRINCIPE ACTIF

Une équipe de chercheurs de l'institut Galien Paris-Sud a développé une nouvelle formulation galénique pour améliorer la délivrance pulmonaire de nanoparticules thérapeutiques. Baptisé « particules Troyennes », le concept repose sur de grosses particules (large porous particles, LPP) contenant du principe actif, qui encapsulent des nanoparticules contenant elles aussi du principe actif. « Les LPP vont se dégrader localement dans les poumons et libérer les nanoparticules qui vont pouvoir pénétrer jusque dans les macrophages alvéolaires », explique Nicolas Tsapis, chercheur CNRS à l'institut Galien Paris-Sud dans l'équipe Vectorisation pharmaceutique de molécules fragiles, qu'il co-anime avec Elias Fattal. Du fait de leur taille, les nanoparticules vont rester très longtemps dans le poumon, une fois déposées. Mais un de leur principal désavantage est leur faible inertie, qui les amène à être principalement exhalées par les poumons après l'inspiration, quand elles sont sous formes sèches. De fait, elles sont souvent administrées sous forme liquide à l'aide d'un nébulisateur, mais cela peut entraîner des problèmes de stabilité. L'intérêt d'utiliser les LPP pour délivrer les nanoparticules réside dans leur inertie, qui leur permet d'atteindre le poumon profond. L'équipe de l'institut Galien s'est d'abord concentrée sur un antibiotique visant la tuberculose. Les particules Troyennes ont été administrées par voie pulmonaire, via un système de délivrance de poudres. « Dans la tuberculose, l'infection a lieu dans les macrophages alvéolaires. On a donc besoin d'un passage systémique, mais aussi d'avoir une concentration locale importante du principe actif dans les alvéoles », détaille Nicolas Tsapis. Cette technologie n'est pas uniquement spécifique aux antibiotiques. Les particules Troyennes peuvent être employées dans d'autres aires thérapeutiques. « Notre concept peut, par exemple, être utilisé dans le traitement de l'asthme afin de prolonger la libération locale du principe actif », confirme Nicolas Tsapis.

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