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Florbetapir F18

Florbetapir F18

Synthèse du Florbetapir F18

4-[(1E)-2-[6-[2-[2-[2-(FLUORO-18F)ETHOXY]ETHOXY]ETHOXY]-3-PYRIDINYL]ETHENYL]-N-METHYLBENZENAMINE C20H25FN2O3 BREVET : UNIVERSITÉ DE PENNSYLVANIE (ÉTATS-UNIS) DÉVELOPPEUR : AVID RADIOPHARMACEUTICALS (ELI LILLY) DATE PRIORITAIRE : 2006

Intermédiaires

I 2-pyridinamine

II iodine

III 5-iodo-2-pyridinamine

IV bromine

V 2-bromo-5-iodopyridine

VI triethyleneglycol

VII 2-[2-[2-[(5-iodo-2-pyridinyl)oxy]ethoxy]ethoxy]ethanol

VIII N-(4-ethenylphenyl)-N-methyl-carbamic acid 1,1-dimethylethyl ester

IX N-[4-[(E)-2-[6-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]-3-pyridinyl]ethenyl]phenyl]-N-methyl-carbamic acid 1,1-dimethylethyl ester

X (4-methylphenyl)sulfonyl chloride

XI N-methyl-N-[4-[(E)-2-[6-[2-[2-[2-[[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]- 3-pyridinyl]ethenyl]phenyl]carbamic acid 1,1-dimethylethyl ester

XII potassium 18fluoride

XIII 4-ethenylbenzenamine

XIV dicarbonic acid bis(1,1-dimethylethyl) ester

XV N-(4-ethenylphenyl)carbamic acid 1,1-dimethylethyl ester

XVI iodomethane

Commentaires

- 6 Avril 2012 : La FDA approuve Amyvid (Florbetapir F 18 en injection) pour les patients atteints de la maladie d'Alzheimer et autres maladies responsables d'un déclin cognitif. Florbetapir F18 est un radioélément utilisé en imagerie par tomographie par émission de positrons (scanner positron). De par sa capacité à se fixer aux plaques béta-amyloïdes cérébrales, caractéristiques de la maladie d'Alzheimer et de Parkinson avec une déficience cognitive, ce radioélément permet de réaliser un diagnostic de ces maladies. Février 2010 : Florbetapir F18 fait encore l'objet de 5 essais cliniques, après avoir achevé 13 essais cliniques de phase I à III. Ces essais avaient pour objectif d'évaluer l'efficacité et la sécurité de Florbetapir F18 utilisé comme agent d'imagerie pour la détection de plaques béta-amyloïdes cérébrales (plaques Abeta) dans les maladies d'Alzheimer et de Parkinson. La présence de plaques Abeta dans le cerveau humain n'était jusqu'à présent détectée que post-mortem. L'objectif de cette nouvelle technologie est d'essayer de disposer de biomarqueurs de prédiction de la maladie d'Alzheimer du vivant des patients. Dès les premières études précliniques, Florbetapir F18 a démontré une affinité de liaison élevée et spécifique des plaques Abeta. Et une fois que la substance Florbetapir F18 est fixée, elle « éclaire » les dépôts de bêta-amyloïde permettant au scanner de les détecter. Un essai clinique a notamment été mené avec 35 patients âgés, à un stade avancé d'Alzheimer et vivant dans des hospices. Les résultats du test ont été vérifiés par autopsie juste après le décès de ces malades et ont été exacts dans 96 % des cas.

Bibliographie

- Synthesis of 18F-Radiolabeled Styrylpyridines From Tosylate Precursors And Stable Pharmaceutical Compsitions Thereof: US20100172836 (2010) Priority: US20080141885P, 31 Dec. 2008 (Avid Radiopharmaceuticals Inc., US) - Stryrylpyridine derivates and theur use for binding and imaging amylod plaques : US2008038195 (2008) Priority : US20060787156P, 30 Mar. 2006 (University Of Pennsylvania, US) - Préparation de V : Y. Hama et al., Preparation And Properties Of Pyridine-Analogue Of TCNQ Dianion Salt, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988 May; 61(5) : 1683-6 - Préparation de VIII : Synthesis Of 18F-Radiolabeled Styrylpyridines From Tosylate Precursors And Stable Pharmaceutical Compsitions Thereof: US20100172836 (2010) Priority: US20080141885P, 31 Dec. 2008 (Avid Radiopharmaceuticals Inc., US - A.P. Carpenter Jr et al., The use of the exploratory IND in the evaluation and development of 18F-PET radiopharmaceuticals for amyloid imaging in the brain: a review of one company's experience, Q J Nucl Med Mol Imaging. 2009 Aug;53(4):387-93. - S.R. Choi et al., Preclinical properties of 18F-AV-45 : a PET agent for Abeta plaques in the brain, J Nucl Med. 2009 Nov;50(11) :1887-94. - S.R. Choi et al., F-18 AV-45 (florpiramine F-18): A PET imaging agent for mapping beta-amyloid plaques in the brain. 56th Annu Meet Soc Nucl Med (SNM) (June 13-17, Toronto) 2009, Abstract 1190. - S.R. Choi et al., Florpiramine F 18 (AV-45) is an amyloid plaque-selective PET imaging agent. 56th Annu Meet Soc Nucl Med (SNM) (June 13-17, Toronto) 2009, Abstract 1202. - J.M. Pontecorvo et al., Test-retest reproducibility of Florpiramine F 18 (18F-AV-45) PET amyloid imaging, 56th Annu Meet Soc Nucl Med (SNM) (June 13-17, Toronto) 2009, Abstract 1251. - D. Skovronsky et al., Semi-quantitative visual rating of Florpiramine F 18 (18F-AV -45) PET Scans. 56th Annu Meet Soc Nucl Med (SNM) (June 13-17, Toronto) 2009, Abstract 425. - R. Sperling et al., PET imaging of beta-amyloid with florpiramine F 18 (18F-AV-45); Preliminary results from a phase II study of cognitively normal elderly subjects, individuals with mild cognitive impairment, and patients with a clinical diagnosis of Alzheimer's disease, 12th Int Conf Alzheimer's Dis Relat Disord (ICAD) (July 11-16, Vienna) 2009, Abstract P1-084. - J.M. Pontecorvo et al., Development of 18F-av-45, a novel 18F-labeled a amyloid imaging agent. 11th Int Conf Alzheimer's Dis Relat Disord (ICAD) (July 26-31, Chicago) 2008, Abstract HT-01-02. - L. Adler et al., Radiation dosimetry of F18-AV-45 measured by PET/CT in humans. J Nucl Med 2008, 49(Suppl. 1): Abstract 1211.

Réactions et technologie

- Iodination Réaction de Sandmeyer O-alkylation Couplage de Heck O-tosylation Fluoration N-méthylation

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