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Faire taire les chromosomes

Aurélie Dureuil

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Faire taire les chromosomes

Schéma de la neutralisation du chromosome 21

© Laboratoire Lawrence Université du Massachussetts

Des chercheurs américains travaillent sur l'influence du chromosome supplémentaire dans la trisomie 21. Leurs recherches les ont amenés à réduire ces supports de l'information génétique au silence.

Après la thérapie génique, la thérapie chromosomique ? La question pourrait se poser après les résultats publiés dans Nature en juillet 2013. Des chercheurs de l'Université du Massachussetts ont réussi à réduire au silence le troisième chromosome dans le cas de la trisomie, la plus connue étant la trisomie 21 ou syndrome de Down. Cette maladie génétique est due à un excès de chromosomes. Au lieu de posséder deux exemplaires de chaque chromosome, la personne en compte un supplémen taire dans une paire. Ce troisième chromosome implique alors un surnombre de gènes et de leurs actions. En effet, les chromosomes sont porteurs de l'infor- mation génétique de chaque individu. Constitués d'ADN et de protéines, ils se trouvent dans le noyau et permettent la distribution de l'information génétique entre les cellules mères et les cellules filles. Ils composent le caryotype, sorte de carte des 23 paires de chromosomes de chaque individu.

L'idée de réduire au silence le troisième chromosome a émergé à la fin des années 90 dans le laboratoire du Dr Lawrence. Il aura fallu une quinzaine d'années et le développement des technologies de ciblage pour démontrer la faisabilité de cette idée par des recherches in vitro. « Après la publication d'articles à la fin des années 1990 montrant qu'une copie du gène Xist pouvait réduire au silence d'autres chromosomes chez la souris, le Dr Lawrence a commencé à penser à la possibilité de l'utiliser pour faire taire d'autres chromosomes dans les cellules humaines », témoigne Lisa Hall, docteur en génétique et professeur assistante au département Cell and developmental biology du laboratoire Lawrence de l'université du Massachussetts. Elle ajoute : « Ce simple gène est responsable du passage sous silence du deuxième chromosome X dans les cellules de femme au court du développement normal ». La 23e paire de chromosomes chez l'Homme est responsable de la détermination du sexe de l'individu. La combinaison XY est caractéristique de l'homme tandis que la femme possède deux chromosomes X. Pourtant, si, chez l'homme, les deux chromosomes s'expriment, chez la femme le deuxième chromosome X se voit réduit au silence par l'action du gène Xist.

En 2002, le laboratoire américain a publié un article sur l'utilisation du Xist pour rendre inopérant le chromosome 4 dans une culture de cellules cancéreuses humaines. « Cela nous a convaincu qu'il y avait une réelle possibilité d'utiliser le Xist pour réduire au silence les chromosomes non-X comme ceux des trisomies 21, 18 et 13 », souligne Lisa Hall. Il aura fallu encore quelques années pour se rapprocher des applications dans la trisomie. « Ce n'est qu'en 2005-2007, que la technologie de ciblage a rattrapé notre idée "folle" et nous a permis de concevoir une voie pour l'accomplir », souligne la chercheuse. Après l'obtention d'un financement en 2007, le laboratoire montre aujourd'hui la possibilité d'utiliser le gène Xist pour faire taire le chromosome 21 supplémentaire dans les cellules trisomique. « Jun Jiang, auteur principal de l'article, a inséré une copie de Xist dans un des trois chromosomes 21 dans les cellules d'un patient trisomique en utilisant une enzyme appelée ZFNs et fournie par nos collègues californiens de Sangamo Biosciences. Quand il est activé, le gène Xist initie une cascade d'évènements qui aboutissent à la neutralisation de l'essentiel des gènes du chromosome dans lequel ils résident », détaille Lisa Hall. Elle ajoute : « C'est pratiquement équivalent aux cellules avec un nombre normal de gènes ». Ces résultats ouvrent des espoirs pour une meilleure compréhension de ces maladies chromosomiques. Il n'est pas aujourd'hui question de passer sous silence l'ensemble des chromosomes supplémentaires présent dans les cellules d'un individu. Cependant, les chercheurs s'orientent vers une meilleure connaissance des mécanismes liés aux pathologies des personnes trisomiques (cognitive, leucémie, cardiaque, etc.). Ce travail peut ainsi « aider à déterminer quelles voies cellulaires sont perturbées dans le syndrome de Down en raison du chromosome supplémentaire. Une fois que vous connaissez les différentes voies génétiques impliquées dans les différents types de cellules ayant une incidence dans les différentes pathologies du syndrome de Down, vous pouvez commencer à chercher des médicaments qui affectent ces voies et peut-être à les utiliser en thérapeutique », souligne la chercheuse. Et ainsi voir la mise en place de thérapie liée à un chromosome.

 

Bibliographie : Jun Jiang et coll., Translating dosage compensation to trisomy 21, Nature, 17 juillet 2013

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