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Eurofins Amatsi Analytics : Nitrosamines, plus que jamais d’actualité !

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Eurofins Amatsi Analytics : Nitrosamines, plus que jamais d’actualité !

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Bilan de 2 ans de règlementation en constante évolution et retour d’expérience analytique. Par Elodie Barrau, Site Manager - Eurofins Amatsi Analytics - Fontenilles Campus at Eurofins Biopharma Product Testing (France)

Pourquoi les nitrosamines sont-elles soudain devenues un sujet d’actualité ?

Les nitrosamines sont des composés organiques auxquels nous sommes exposés dans notre vie quotidienne : dans l'eau et les aliments, les viandes salées et grillées. Elles sont devenues un sujet d'actualité mi-2018, lorsqu'un fabricant d’actif en a détecté la présence dans du valsartan. Une fois qu'une contamination similaire a été identifiée dans différents médicaments (ranitidine, nizatidine, metformine …), il est devenu clair que le problème ne se limitait pas à une courte liste de fabricants. Le risque cancérigène associé à ces composés et la couverture médiatique ont conduit à une large mobilisation de scientifiques et d'experts en réglementation pour l’industrie pharmaceutique.

Comment expliquer la présence de nitrosamines dans les médicaments ?

En septembre 2019, l'EMA a publié un document de questions et réponses qui cite diverses sources potentielles de contamination : agents nitrosants, matières premières et/ou intermédiaires contaminées par des nitrosamines, dégradation de l’actif (ex : la ranitidine), dégradation des solvants (ex :dimethylformamide [DMF], dimethylamine [DMA], triethylamine [TEA], N-methylpyrrolidone[NMP]), utilisation de matériaux recyclés (par exemple, solvants, réactifs et catalyseurs), matériaux de départ contaminés (excipients, eau ..), contaminations croisées, dégradation pendant la formulation, préparation ou le stockage du produit fini, matériaux d'emballage.

Qu’attendent les autorités aujourd’hui ?

La FDA, l'EMA et d'autres agences ont entamé une collaboration intense pour partager leurs données. Au début, les régulateurs ont dû soigneusement équilibrer les pénuries de médicaments possibles avec la nécessité de garantir la santé des patients. La commercialisation de médicaments contaminés avec une alternative clinique, telle que la ranitidine, a été suspendue.

Lorsque cette approche n'était pas réalisable, des limites temporaires strictes sur les niveaux de ces impuretés ont été introduites au cours d’une révision de la Ph. Eur. 2.4.36. et de l’USP <1469>.

Depuis septembre 2019 une analyse de risque est requise par l’EMA pour tous les médicaments à usage humain contenant des API synthétisés chimiquement. En juin 2020, l’agence complète la demande faite aux titulaires d’AMM pour inclure les médicaments biologiques. [1,2].

La FDA s'aligne pleinement sur l'Europe, avec une nouvelle publication en septembre 2020 et confirme les attentes des autorités de couvrir tous les médicaments commercialisés et nouvellement soumis[3].

Quelles sont les étapes et le calendrier ?

L’EMA établit un processus en trois étapes pour les titulaires d'une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans un délai de 2 ans :

Étape 1 : Effectuer une évaluation des risques pour identifier les substances actives et les produits finis à risque de formation de N-nitrosamine ou de contamination (croisée) et rendre compte des résultats d’ici : 31 mars 2021 pour les médicaments chimiques ; 1er juillet 2021 pour les médicaments biologiques. Si un risque est identifié pour une substance active, les titulaires d’autorisation[…]

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