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Entre marquage CE et AMM, les industriels ne choisissent pas toujours

Aurélie Dureuil

L'un concerne les dispositifs médicaux, tandis que l'autre est synonyme de médicaments. Le choix n'est pas toujours simple et les démarches sont différentes.

« Au départ, nous avions choisi une stratégie visant à développer un dispositif médical », témoigne Patrick Alexandre, p-dg de Crossject. La société a finalement changé de stratégie et mène actuellement des essais pour enregistrer trois produits en tant que médicaments. « Nous avons signé un premier accord avec GSK en 2003 avec l'objectif de vendre notre système en tant que dispositif médical pour l'administration de leurs vaccins. Devant la falaise d'investissements nécessaires dans ce domaine de forts volumes et faibles marges, nous avons modifié notre stratégie en 2011 », détaille le dirigeant. La société fondée autour d'une technologie d'injection sans aiguille, le Zeneo, décide alors de développer le couple molécule/Dispositif d'injection à usage unique. « Selon la réglementation, un dispositif médical à usage unique qui ne peut être dissocié du médicament doit être enregistré comme un médicament avec une autorisation de mise sur le marché », souligne Patrick Alexandre. Crossject a sélectionné trois molécules libres de droit pour développer un médicament injectable à usage unique : le methotrexate dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, l'adrénaline dans le cadre de choc anaphylactique, et le sumatriptan pour lutter contre la migraine aigüe. L'objectif est de proposer des « supergénériques », c'est-à-dire des génériques dispensés grâce à son dispositif Zeneo. « Pour la partie pharmaceutique, nous devons réaliser les études de stabilité et surtout démontrer la bioéquivalence par rapport à l'utilisation d'une seringue. Il faut compter 18 à 24 mois pour les études préclinique et clinique et un investissement de deux à trois millions d'euros », indique Patrick Alexandre. La société prévoit de réaliser les études cliniques du methotrexate et de l'adrénaline au printemps 2014, tandis que l'étude clinique du sumatriptan devrait attendre l'automne 2014. Le premier médicament devrait être mis sur le marché en 2015-2016. « Pour la partie dispositif, nous ne réalisons pas de dossier pour le marquage CE, mais nous tenons néanmoins un dossier technique », précise le dirigeant de Crossject. Pour le futur, il n'exclut pas de proposer son système sous la forme de dispositif médical. « Nous allons commencer par élargir notre portefeuille de produits génériques. Nous avons identifié une centaine de molécules libres de droit et compatibles avec notre technologie. Nous voulons être capables d'amorcer le développement préclinique de trois nouveaux produits, cette année, pour nous constituer un portefeuille de six à sept supergénériques. Après avoir passé la courbe d'apprentissage industrielle, nous pourrons revenir vers les laboratoires pour leur proposer des codéveloppements avec notre système d'injection et leurs produits propriétaires. À moyen terme, nous pourrons adresser les marchés des vaccins et de l'ophtalmologie sur lesquels nous avons déjà travaillé. Et nous travaillerons également sur un contenant pour mieux valoriser les molécules biotechnologiques », poursuit Patrick Alexandre.

 

Nanobiotix entre marquage CE et AMM américaine

 

Si Crossject s'est orienté vers la valorisation de sa technologie d'injection sous la forme de médicament générique, la société Nanobiotix a adopté une approche différente. Son premier produit NBTXR3 présente la particularité de relever de réglementations différentes en fonction des zones du monde où il pourrait être développé. Ainsi, NBTXR3 devrait faire l'objet d'un marquage CE pour le marché européen, tandis qu'il sera enregistré en tant que médicament aux États-Unis. « Cette classification hybride devrait nous permettre un début de commercialisation de NBTXR3 en Europe dans des délais raisonnables et pour un coût moindre que celui nécessaire à la mise sur le marché d'un médicament classique en réalisant deux phases cliniques de développement. Aux États-Unis, la FDA a une approche différente. Nous développons notre produit de part et d'autre avec cette idée. Cela ne doit pas changer fondamentalement les études cliniques, puisque le but est le même : démontrer le bénéfice risque pour les patients et cela ne dépend pas du statut du produit », témoigne Laurent Lévy, président du directoire de Nanobiotix. Basée sur la plateforme NanoXray, la technologie de Nanobiotix repose sur l'utilisation de nanoparticules pour améliorer localement l'efficacité de la radiothérapie dans la tumeur, sans augmenter la dose reçue par les tissus sains. La société mène actuellement les essais cliniques dans une première indication, le Sarcome des tissus mous. Nanobiotix a ainsi annoncé en février 2014 des résultats positifs ainsi que sa prochaine étape clinique qui devraient permettre d'anticiper l'obtention d'un marquage CE en 2016 plutôt que 2017. « Notre produit est classifié en tant que dispositif médical de classe III. Cela est dû au mode d'action physique des nanoparticules et au fait qu'elles soient implantables dans les tumeurs. Le développement de ces dispositifs médicaux requiert deux phases d'essais cliniques, une étude pilote et une étude pivot. Bien que plus court, notre développement clinique se rapproche de ce qui peut être fait pour un médicament dans sa philosophie, ses exigences, et dans la structuration des essais cliniques. Quand nous réalisons des essais cliniques, nous sommes systématiquement en relation avec les différentes agences locales, comme l'ANSM en France », détaille Laurent Lévy. Interrogé sur les différences de traitement entre dispositif médical et médicament, Laurent Lévy voit peu de différences. « Plus nous avançons dans le développement, plus les différences se lissent. Un des points communs concerne la discussion pour le remboursement. Pour cela, nous devons démontrer le bénéfice pour le patient, en faire une évaluation pharmaco-économique et là, nous voyons les mêmes raisonnements de santé », conclut-il. Ainsi, entre un dispositif médical et un médicament, la différence est parfois mince. La mise sur le marché dépend alors du choix stratégique de la société mais aussi de la perception des autorités de régulation.

LE ZENEO DE CROSSJECT, PARTIE INTÉGRANTE DU MÉDICAMENT

Si les molécules ne sont pas nouvelles, le système de délivrance est la base de l'innovation de Crossject. La société a développé un système d'injection sous cutanée et intramusculaire sans aiguille, le Zeneo. « À l'intérieur du Zeneo, le médicament est contenu dans une capsule en verre avec un caoutchouc, connus pour l'usage pharmaceutique. Une pression de 150 à 250 bar est appliquée pour que le médicament soit à une vitesse suffisante pour passer dans les orifices qui sont de un à trois avec un diamètre compris entre 0,2 et 0,4 mm », détaille Patrick Alexandre, p-dg de Crossject. En fonction du médicament contenu dans ce système à usage unique et du type d'injection voulu, l'entreprise travaille sur la pression, le nombre d'orifices et leur diamètre. Si la stratégie de la société repose sur l'enregistrement de supergénériques, le dirigeant souligne la force de son dispositif de dispensation. « Il existe une barrière liée à la dispensation sous forme injectable. Il y a aujourd'hui de nombreux produits dont les marchés sont limités car ils devraient être sous forme injectable. Il y a d'abord eu les stylos pré-remplis, qui connaissent actuellement une croissance. Nous sommes la troisième génération. Notre système vise à démocratiser l'administration de produits injectables », témoigne-t-il.

NANOBIOTIX UN DISPOSITIF MÉDICAL À L'ÉCHELLE NANO

Fer de lance de la nanomédecine, Nanobiotix poursuit le développement de ses produits dans le traitement des cancers. Les nanoparticules de la plateforme NanoXRay possèdent une taille d'environ 50 nm. La société prévoit une injection de ces molécules au plus près de la tumeur. Lors de la radiothérapie, ces produits augmentent leur effet dans les cellules cancéreuses et pourraient répondre à un besoin médical non satisfait chez les patients. Les premiers essais cliniques sont en cours pour le produit NBTXR3 dans le traitement du Sarcome des tissus mous et dans le traitement du cancer de la tête et du cou. Le marquage CE pourrait être obtenu en 2016. En parallèle, la société pourrait démarrer des essais dans le traitement d'un cancer du foie avec ce même produit. Nanobiotix développe également les produits NBTX-IV, pouvant être injectés en intraveineuse, et NBTX-TOPO, présenté sous forme de gel pour un usage chirurgical. « Nos nanoparticules sont là pour absorber de l'énergie et la re-délivrer localement à l'intérieur de la cellule cancéreuse. L'ANSM, comme plusieurs autres agences européennes, considère nos produits comme des dispositifs médicaux », détaille Laurent Lévy, président du directoire de la société créée en 2003.

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