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Drug descovery : DNA Therapeutics se joue de lastance des tumeurs

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La jeune entreprise innovante a développé un oligonucléotide qui permet de tromper les mécanismes de réparation de l'ADN des cellules tumorales. Un moyen de réduire les résistances aux traitements anticancéreux
La nature a souvent les défauts de ses qualités: quand une cellule cancéreuse est agressée par un rayon X ou une chimiothérapie, elle est capable d'utiliser les systèmes de défenses cellulaires en sa faveur. Sur le plan clinique, cela se traduit par le développement d'une forme de résistance aux traitements. Disponibles dans toutes les cellules de l'organisme, ces dispositifs de réparation soignent les dégâts engendrés sur les acides nucléiques, comme une double cassure du brin. L'histoire de DNA Therapeutics débute en 2001, un jour où se tenait un séminaire à l'Institut Curie. Jean-Marc Cosset, directeur du département de radio-oncologie, présentait une étude sur la radiorésistance dans le traitement du cancer de la tête et du cou. Dans l'assistance, une certaine Marie Dutreix, spécialiste de la réparation de l'ADN et un biophysicien, Jian-Sheng Sun, préoccupés par la même problématique. Leur rencontre fait naître le concept thérapeutique de la start-up. Le principe: tromper le système de réparation des cellules pour les conduire à la mort. La société met alors au point une technologie brevetée, DNA bait, (bait signifie leurre ou un appât), fruit d'une collaboration croisée entre l'Institut Curie, le CNRS, l'Inserm et le Muséum national d'histoire naturelle. Un prix de revient défiant la concurrence La plateforme technologique DNAbait génère une famille de petites molécules d'ADN (siDNA pour petit ADN inhibiteur) avec un motif d'une cassure sur les deux brins. Cette première siDNA est baptisée Dbait pour “double strand break bait”. Elles vont servir de leurres et accaparer l'activité des systèmes de réparation, les détournant ainsi des vraies blessures sur les chromosomes. Les cellules cancéreuses sont plus sensibles à l'inhibition de la réparation de l'ADN que les autres cellules pour plusieurs raisons: elles se divisent rapidement et accordent moins de temps à la réparation. Elles se répliquent dans des conditions de stress telles que cela induit des dommages endogènes d'ADN. Elles sont génétiquement plus instables. « Cet ensemble de caractéristiques confère une certaine spécificité au siDNA », souligne Jian Sheng Sun, pd-g de la jeune pousse. La plateforme DNAbait peut générer des siDNA différents, avec des cassures ou défauts variables. « Nous envisageons de développer d'autres familles de molécules qui tromperont ces autres systèmes de réparation », précise-t-il. Quatre modèles de tumeur de différentes histologies ont été testés: le cancer de la tête et du cou, le glioblastome et le mélanome (métastatique et non métastasique). « Dans un premier temps, nous nous plaçons dans une stratégie de combinaison thérapeutique à la radiothérapie mais nous n'excluons pas des développements en monothérapie », confie le Dr Sun. La combinaison avec la chimiothérapie est également à l'étude, voire même avec des anticorps monoclonaux plus tard. Objectif: lever 6 millions d'euros en 2007 Pour le moment, le portefeuille de produits de DNA Therapeutics comprend un candidat médicament, le DT1, dans le traitement du mélanome comme sa première indication. « Nous visons un marché de niche pour apporter la preuve du concept. L'indication va nous permettre de bénéficier du statut de médicament orphelin », précise Jian-Sheng Sun. Tout est au point pour le développement clinique: le procédé de synthèse, la formulation, etc. Reste à trouver les fonds – 6 millions d'euros - pour commander des productions en quantité suffisante et surtout aux normes GMP permettant à la société de passer à la vitesse supérieure. « Nous avons opté pour un polymère cationique comme système de délivrance, ajoute-il. Nous discutons, par ailleurs, avec des spécialistes de la synthèse à façon d'oligonucléotides, de la mise aux normes GMP et de la production des premiers lots cliniques. ». Un des avantages concurrentiels de DT1 et des prochains oligonucléotides de la gamme est le prix de revient, « sans commune mesure avec l'anticorps ». Selon les prévisions de la société, le premier siDNA pourrait atteindre le pic de vente d'un milliard d'euros en association avec la radiothérapie à partir de 2016 et au moins autant avec la chimiothérapie, si son développement clinique confirmait les résultats précliniques. Au terme de 5 ans de R&D, la société espère mettre au moins deux produits sur le marché. En attendant, DNA Therapeutics a besoin de 6 millions d'euros avant la fin de l'année pour le développement de DT1. « Dans cette première indication, nous voulons développer la molécule jusqu'au bout pour faire la preuve du concept. Ensuite nous pourrions signer des partenariats de co-développements ou des out-licensing, en phase IIb », avance le chercheur. Nadia Timizar

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