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Des molécules pour comprendre la résistance des tumeurs

Florence Martinache

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Des molécules pour comprendre la résistance des tumeurs

Une équipe de chercheurs a synthétisé des molécules qui permettraient de bloquer la croissance des tumeurs. Elles offrent de nouveaux espoirs dans la stratégie consistant à bloquer la voie intracellulaire Hedgehog.

Trouver de nouvelles cibles thérapeutiques, c'est bien. Identifier des molécules pour agir dessus, c'est encore mieux. En synthétisant l'acylguanidine MRT-83, c'est ce qu'a fait l'équipe CNRS « Transduction du signal et neuropharmacologie développementale » de Martial Ruat, directeur de recherche à l'Inserm, en collaboration avec des chimistes de Strasbourg et de l'université de Sienne (Italie). En bloquant une voie de signalisation intracellulaire spécifique, cette molécule serait capable d'agir sur les tumeurs solides dans le traitement de plusieurs cancers, mais surtout d'élucider les mystères autour des résistances développées par ces tumeurs contre des molécules ayant la même fonction.

Agir sur une voie de signalisation intracellulaire dans le traitement du cancer n'est pas une idée nouvelle. Ce qui est plus récent, en revanche, c'est l'intervention sur la voie de signalisation Hedgehog. Une voie nouvellement explorée, qu'on a longtemps pensé impliquée uniquement dans l'embryogenèse. Lors de cette phase, la voie de signalisation Hedgehog concourt à la prolifération et à la différenciation des cellules. En 1998, pour la première fois, l'équipe de Martial Ruat montre que cette voie est aussi exprimée dans le cerveau adulte chez les rongeurs. De là ont découlés d'autres travaux partout dans le monde. Entre 2000 et 2005, « un grand nombre d'études, notamment aux États-Unis, ont relié la voie de signalisation Hedgehog à toute une série de tumeurs, raconte Martial Ruat, nous avons pensé qu'elles provenaient d'une dérégulation de la voie ». « En tout cas, il était permis de penser que bloquer cette voie de signalisation pouvait être bénéfique pour le traitement de certaines tumeurs », résume le chercheur. Deux types de pathologies sont ciblés par cette stratégie thérapeutique : les tumeurs résultant de mutations génétiques affectant le fonctionnement de la voie Hedgehog - comme les médulloblastomes (tumeurs du cerveau) et les carcinomes basocellulaires (type de cancer de la peau) à répétition provoqués par le syndrome de Gorlin - et un certain nombre de tumeurs solides (poumon, prostate, pancréas, etc.) chez les malades ne présentant pas de mutation génétique de cette voie. Dans le premier cas, bloquer la voie stoppe les effets délétères de la mutation, tandis que dans le second, il s'agit d'empêcher la prolifération des cellules qui ont donné naissance à la tumeur. « On pense que dans la tumeur, il y a une suractivation anormale de cette voie de signalisation. On ne comprend pas encore bien ce mécanisme mais un grand nombre de travaux s'y attellent », explique Martial Ruat.

Pour bloquer la voie Hedgehog, les scientifiques se sont concentrés sur un récepteur en particulier, nommé Smoothened. « Ce récepteur membranaire présente sept domaines hydrophobes, c'est-à-dire potentiellement trans- membranaires, et il appartiendrait à la famille des récepteurs couplés aux protéines G pour lesquels l'industrie sait développer des molécules de blocage. Il existe un grand nombre de médicaments utilisés aujourd'hui qui agissent sur des récepteurs de la même famille », justifie Martial Ruat. Des chercheurs sont parvenus à développer une première molécule antagoniste de ce récepteur au sein de Genentech (groupe Roche) aux États-Unis. Ils ont ainsi pu prouver sur des modèles animaux l'efficacité du blocage de la voie Hedgehog pour le traitement de tumeurs liées à cette voie. Cette molécule, le GDC-0449, est aujourd'hui commercialisée aux États-Unis pour les carcinomes basocellulaires liés à des mutations de la voie Hedgehog. Un hic a cependant fait déchanter les scientifiques : l'apparition de résistances à la molécule. Après une phase de régression, la croissance de la tumeur reprend de plus belle lors du traitement. « Dans les cellules tumorales, il y a vraisemblablement beaucoup de mutations. Lorsque l'on traite avec un médicament, les cellules sensibles vont mourir, mais quelques-unes ont un récepteur muté et ne reconnaissent donc pas la molécule », explique le directeur de recherche. Avec sa molécule LDE-225, actuellement en essais cliniques, Novartis a fait le même constat chez l'animal. Spécialiste de la voie Hedgehog, l'équipe de Martial Ruat s'est donc attaquée au problème. Pour cela, elle a procédé d'une manière originale et efficace. Au lieu de se livrer à un criblage réel de molécules, long et coûteux, l'équipe a opté pour un criblage virtuel (informatique) de 500 000 molécules provenant de différentes banques. Pour cela, « en nous basant sur les premiers antagonistes de Smoothened, nous avons fait un modèle informatique de la structure de ces molécules et nous avons proposé un modèle théorique des antagonistes de Smoothened », détaille Martial Ruat. Sur les 500 000 molécules du départ, 20 ont été retenues et achetées par le laboratoire. De ces 20 postulantes, à l'issue des tests in vitro, il n'en est resté qu'une. Après quelques manipulations sur sa structure, les chercheurs ont obtenu « toute une variété de molécules extrêmement puissantes ». Plus précisément, ce sont trois familles qui ont vu le jour : des acylthiourées, des acylurées et des acylguanidines.

« Nous pensons que ces molécules vont être des outils intéressants pour comprendre les mécanismes de résistance du récepteur », projette Martial Ruat. Parmi ces molécules brevetées par le CNRS et baptisées composés MRT, plusieurs ont fait l'objet de publications. A partir de ces substances, les chercheurs espèrent développer de nouveaux médicaments pour le blocage de la voie Hedgehog et, en parallèle, étudier les mécanismes de résistance. Pour ce « travail de longue haleine », un partenariat industriel sera plus que bienvenu.

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