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Des lymphocytes font le lien entre obésité et diabète de type 2

Aurélie Dureuil

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Des chercheurs français ont travaillé sur les lymphocytes MAIT qui migrent chez les patients obèses et diabétiques de type 2. Des résultats qui ouvrent des perspectives pour lutter contre ces pathologies en forte progression.

Alors que la prévalence de l'obésité et du diabète de type 2 augmente ces dernières années, ces maladies sont généralement associées à différentes pathologies et notamment une inflammation chronique, « induite par le système immunitaire anormalement activé », précise le CNRS. L'organisme rappelle ainsi la dernière enquête ObEpi-Roche de 2012 qui montre que « selon les régions en France, 14 à 20 % des Français sont obèses et 5 à 9 % ont un diabète de type 2. Le nombre de personnes atteintes d'obésité massive a été multiplié par 3 en 12 ans ». Plusieurs causes sont citées pour ces maladies qui progressent au niveau mondial et notamment les changements d'alimentation, la sédentarité..., combinés à des prédispositions génétiques. L'inflammation associée à ces pathologies « est présente non seulement dans le sang mais aussi dans les organes impliqués dans le contrôle métabolique de l'organisme comme le foie et les tissus adipeux », indique le CNRS. Il cite également des études récentes qui « montrent que la flore bactérienne intestinale des patients diabétiques et obèses est modifiée de manière importante ». C'est sur ce lien que des chercheurs de l'équipe Immunologie du diabète à l'Institut Cochin, dirigée par Agnès Lehuen, et de l'équipe Nutrition et obésité - approche systémique à l'Institut de cardiométabolisme et nutrition (ICAN), menée par Karine Clément, ont travaillé. Ils ont ainsi découvert l'implication de cellules inflammatoires, les lymphocytes Mucosal-associated invariant T (MAIT). « Nous connaissions déjà les lymphocytes NKT. Nous avions montré qu'ils pouvaient prévenir le diabète de type 1 sur la souris. Nous avons voulu regarder sur l'homme. En parallèle, nous nous sommes intéressés aux lymphocytes MAIT qui ont été caractérisés il y a une dizaine d'années. Nous voulions étudier la différence entre ces deux populations de lymphocytes », détaille Agnès Lehuen. C'est au cours de cette étude, que les chercheurs ont petit à petit concentré leurs travaux sur le diabète de type 2 et ces fameux lymphocytes MAIT présents de manière innée dans la population. Ils ont ainsi constaté que les MAIT étaient « moins fréquents et plus activés, dans le sang circulant chez les patients obèses et diabétiques », souligne la directrice de recherche. Elle indique : « normalement, la population de MAIT représente un taux 2 à 8 % dans le sang circulant. Chez les patients diabétiques, ce taux peut diminuer de 10 fois, 100 fois, voire devenir indétectable. Chez 17 patients de l'étude, nous n'avions plus de MAIT détectable dans le sang circulant ». L'étude a porté sur un peu plus de 120 personnes, réparties en trois groupes : les patients normaux (23 personnes), les patients obèses (30 personnes) et les patients atteints d'obésité sévère, candidats à la chirurgie bariatrique (69 personnes). Si ces lymphocytes se font rares dans le sang, ils sont par contre très présents dans les tissus adipeux. « Leur pourcentage reste stable mais leur nombre est fortement augmenté étant donné l'augmentation de la masse grasse chez ces patients. L'hypothèse est que ces populations de lymphocytes disparaissent du sang car elles migrent dans les tissus adipeux chez les personnes obèses », note Agnès Lehuen. L'activation de ces lymphocytes a un impact sur l'inflammation. Les chercheurs ont ainsi montré que ces lymphocytes « activés de manière exacerbée produisent de grandes quantités de cytokines (des molécules inflammatoires) et jusqu'à 80 % des MAIT dans le tissu adipeux produisent ces cytokines », précise le Agnès Lehuen. Ces molécules inflammatoires se retrouvent alors dans les tissus adipeux.

Les travaux des deux équipes françaises ont également permis de montrer le caractère réversible de cette diffusion des MAIT. Ainsi, après une chirurgie bariatrique, la fréquence des MAIT dans le sang revient à des niveaux semblables à des personnes non obèses et non diabétiques. « Chez ces patients, on constate une perte de poids, les diabétiques stabilisent leur glycémie et la population de MAIT revient dans le sang circulant », souligne Agnès Lehuen. La production de cytokines par ces lymphocytes est également fortement diminuée après cette chirurgie qui « consiste à court-circuiter une grande partie de l'estomac en le réduisant à une petite poche reliée au petit intestin », selon le CNRS. Ces résultats ouvrent de nouveaux axes de recherche, estime Agnès Lehuen. Son équipe travaille maintenant à mieux comprendre le microbiome des patients obèses afin de « voir s'il existe une activation directe de ces MAIT à travers une modification de la flore intestinale qui constitue le microbiote des patients ». Les chercheurs envisagent de séquencer le microbiote de patients obèses, avant et après chirurgie. La directrice du laboratoire imagine également l'identification de ligands pouvant inhiber l'activation des MAIT dans les tissus adipeux.

Et après avoir obtenu des résultats dans le domaine du diabète de type 2, son équipe n'oublie pas le diabète de type 1 sur lequel elle est spécialisée. Pour ces recherches, les équipes de l'Institut Cochin et de l'ICAN bénéficient notamment des soutiens du Labex Inflamex et de l'ANR, le Département hospitalo-universitaire (DHU) Authors de Cochin et l'Institut hospitalo-universitaire ICAN.

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