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Des comprimés d'insuline à l'essai

Nadia Timizar

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Merrion Pharmaceuticals engagé dans la formulation orale

Créée en 2003, la société Merrion Pharmaceuticals tente d'améliorer la biodisponibilité des médicaments en favorisant leur absorption gastro-intestinale. C'est une approche qui a été développée dans le but de passer de formulations parentérales à des formulations orales. La technologie GIPET combine le design de la molécule avec une série de produits brevets améliorant l'absorption (absorption enhancers). Ces produits activent la formation de micelles, plus facilement transportables. Sur une base de 30 médicaments connus pour leur faible absorption, la technologie a permis d'améliorer jusqu'à 200 fois les capacités d'absorption. La technologie a balayé plusieurs types de molécules : entités chimiques mais aussi et surtout, des peptides et des protéines. GIPET fonctionne schématiquement en trois temps. Les comprimés revêtus ciblent le duodénum. Leur dissolution permet un co-relarguage du médicament avec le composé qui facilite l'absorption. Enfin, ce mélange physique facilite l'absorption du médicament à travers la membrane duodénale et offre ainsi plus de biodisponibilité. La technologie est aujourd'hui évaluée dans une vingtaine d'essais cliniques.

Des comprimés d'insuline à l'essai

Mary Coughlan, ministre irlandaise de l'Entreprise, du commerce et de l'emploi et John Lynch, p-dg de Merrion Pharmaceuticals lors de l'annonce du contrat de 45 millions d'euros avec Novo Nordisk.

© Merrion Pharmaceuticals

La technologie de délivrance de médicaments de l'Irlandais Merrion Pharmaceuticals promet de passer du parentéral à la formulation orale. Deux essais évaluent une insuline et une GLP-1, deux traitements du diabète.

L'essai sur l'insuline était annoncé en décembre de l'année dernière. Mais l'annonce de la phase I d'un autre essai qui évaluera la GLP-1 date, elle, d'avril 2010. Depuis la signature d'accords de collaboration pour un montant de 45 millions d'euros, en novembre 2008, l'Irlandais Merrion Pharmaceuticals (Dublin) et le Danois Novo Nordisk n'ont pas perdu de temps. Deux essais prometteurs ont été lancés.

Contourner la dégradation enzymatique de la protéine thérapeutique dans le tube digestif, composer avec sa très faible perméabilité intestinale spontanée, limiter les variabilités de l'absorption liée à une possible interaction avec le bol alimentaire, et la produire en quantités industrielles... Telles ont été les étapes franchies par le développement improbable d'une insuline formulée en comprimé. L'insuline est une protéine qui se dégrade rapidement dans l'estomac et dans la partie haute de l'intestin. C'est ce qui empêchait toute formulation orale. Les laboratoires pharmaceutiques ont tenté de formuler une délivrance pulmonaire avec des insulines inhalées, comme par exemple, l'Exubera de Pfizer en 2006. Mais le produit n'a pas rencontré de succès sur le marché : trop de craintes des patients, notamment à l'égard de leurs poumons. Du coup, les développements ont été abandonnés. Novo Nordisk qui s'était lancé aussi dans l'insuline inhalée a stoppé net le projet.

En théorie, délivrer l'insuline à travers l'estomac est l'idéal : la protéine migrerait directement vers le foie, son premier site d'action, et cela permettrait de mimer au mieux les conditions endogènes d'action de cette hormone. Tandis que les injections sont faites dans le muscle et la graisse, exposant les patients à une plus forte susceptibilité de faire des hypoglycémies.

 

Des protéines et des comprimés

 

Le premier essai de phase I, annoncé en décembre 2009, évalue la NN1952, une insuline recombinée de Novo Nordisk formulée en comprimé. Le recrutement des patients est encore en cours. L'essai conduit en Allemagne a comme objectif d'explorer la tolérance, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique sur des profils de patients, des personnes indemnes de tout diabète, des diabétiques de type I et des malades de type II. Merrion Pharmaceuticals a reçu, pour l'occasion, 1,54 million d'euros en paiement d'étape. Les premiers résultats devraient être disponibles au premier semestre 2011. C'est le couplage entre le design moléculaire de NN1952 et sa formulation avec la technologie GIPET (Gastrointestinal Permeation Enhancement Technology) de Merrion, facilitant l'absorption intestinale de l'insuline, qui fait le succès de cette technique. Le défi relevé par les chercheurs aura été de rendre la molécule suffisamment stable pour qu'une partie passe la barrière stomacale et intestinale. Ils ont réussi à multiplier par un facteur 10 cette proportion en retravaillant la séquence de la protéine. Un long travail a essentiellement tenté de comprendre et d'identifier les sites où les enzymes attaquent l'hormone. Cependant, il est encore beaucoup trop tôt pour imaginer se passer totalement des injections.

L'autre essai de phase I porte sur une autre hormone qui figure dans l'arsenal thérapeutique du diabétique : la GLP-1. Cette hormone aujourd'hui administrée en injection, entre dans le traitement des diabétiques depuis quelques années. Le Danois affiche clairement l'ambition d'étoffer son portefeuille de protéines analogues en formulations orales parmi les traitements du diabète.

 

 

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