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De nouvelles lignes directrices pour appliquer des BPF appropriées

Sylvie Latieule

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L'exigence réglementaire se renforce vis à vis des excipients. Pour aider les fournisseurs et les utilisateurs à se préparer au changement, la SFSTP a organisé dans le cadre de son nouveau rendez vous « Actualités SFSTP : en parler pour progresser » une matinée d'information et d'échange.

La SFSTP a organisé, le 24 septembre dernier, une matinée à propos de la ligne directrice de mars 2015 pour les excipients utilisés dans la fabrication des médicaments à usage humain. C'est un sujet d'actualité qui touche les fabricants de médicaments mais sans oublier les producteurs et distributeurs d'excipients. Quelque 90 personnes ont d'ailleurs participé à cette réunion.

Jérôme Bailly, vice-président de la SFSTP, pharmacien responsable chez Erytech Pharma, a rappelé en préambule que les excipients ont été pendant longtemps considérés comme des produits de commodités. Mais aujourd'hui, la donne a changé, puisqu'ils sont de plus en plus sophistiqués et participent à l'activité du médicament.

En revanche, leurs origines sont très diverses : chimique, minérale, végétale...

Par ailleurs, leurs producteurs sont souvent positionnés sur de très nombreux autres marchés, au point que la pharmacie ne représente qu'une infime partie de leur activité.

Pour autant, les excipients sont considérés comme des matières premières à usage pharmaceutique au même titre que les principes actifs au sens des BPF. Récemment la réglementation a évolué, a rappelé Danièle Bordi, présidente de la SFSTP. Dans le cadre de la transposition en droit français de la directive 2011/62/UE qui vise à la lutte contre la falsification de médicaments, l'article L. 5138-1 du Code de la santé publique, modifié par l'ordonnance n° 2012-1427 du 19 décembre 2012, prévoit un régime déclaratif auprès de l'ANSM pour les établissements exerçant des activités de fabrication d'excipients.

Ce qui manque aux excipients, c'est un référentiel opposable. À titre de comparaison à nouveau, les substances actives bénéficient du référentiel opposable BPF part II, ainsi que des annexes et des textes ICH. Jusqu'à présent, le monde des excipients foisonne de textes normatifs ou de guides édités par des associations de professionnels permettant de garantir un niveau de qualité : ISO 9001/2008, Ipec, Excipact, EFCI,... Aussi, un vrai changement va venir des « nouvelles lignes directrices du 19 mars 2015 » qui vont entrer en vigueur le 21 mars 2016 car elles seront pour la première fois opposables, et exigeront de la part des fabricants de médicaments la mise en place d'une marche d'analyses de risques sur l'ensemble des excipients utilisés dans la formule pharmaceutique, et ce, afin de déterminer pour chaque composant le niveau de bonnes pratiques adéquat.

 

Rationnaliser le système de management de la qualité

 

Jean-François Cazaubon, directeur qualité de Seppic, qui est un fournisseur d'excipients, a accueilli favorablement ces nouvelles lignes directrices comme une opportunité de resserrer les liens entre donneurs d'ordres et fournisseurs et de pouvoir rationnaliser son système de management de la qualité (SMQ). Pour l'heure, plusieurs approches qualité cohabitent en fonction des référentiels utilisés, ce qui crée une grande complexité pour le fournisseur. « Le fournisseur a besoin de développer un SMQ robuste et conforme mais sur quoi s'appuyer ? C'est tout l'intérêt des lignes directrices », a-t-il ajouté. Valérie Laberthe, responsable Système Qualité chez Ethypharm, et Lore Vignoli responsable des affaires réglementaires Pharmacie et Cosmétique chez Roquette Frères, ont ensuite proposé une lecture partagée des nouvelles lignes directrices. Du point de vue d'Ethypharm, tout l'enjeu d'un laboratoire pharmaceutique est de parvenir à déterminer le profil de risque d'un excipient et de son fournisseur, afin de déterminer les BPF appropriées pour les excipients. Ceci peut se révéler complexe car le fournisseur n'est pas toujours le producteur de l'excipient. L'ANSM estimait en 2012 que plus de 35 % des matières premières utilisées dans la fabrication de médicaments en France provenait de seulement trois pays : Chine, Inde et États-Unis (rapport annuel ANSM 2012).

 

Un tandem fabricant-fournisseur de médicaments

 

Lorsque l'on passe de la théorie à la pratique, on comprend rapidement que c'est un travail en tandem entre le fabricant de médicaments et le fournisseur d'excipients qui seront impactés par ces évolutions réglementaires. Dans le cadre de l'évaluation des risques, il sera nécessaire d'aller vers le fournisseur. Celui-ci devant déjà répondre à des questionnaires très fouillés de la part de ses clients pour évaluer le respect des BPF. Le principe des audits fournisseurs de substances actives pourrait même se généraliser aux excipients critiques.

Dans la salle, plusieurs fournisseurs ont témoigné que leurs clients, les fabricants de médicaments, n'ont pas attendu la réglementation pour les orienter vers l'établissement de cahiers des charges et d'une évaluation des risques documentée. Il ressort de cette expérience une difficulté à gérer les multiples questionnaires de leurs clients qui ne sont pas harmonisés. « Nous avons fait une reprise de toutes les questions de nos clients pour créer un questionnaire unique. Ce principe n'a pas été accepté », a expliqué une participante. L'idée de donner un prix à certaines des informations fournies a alors été évoquée. Cette pratique existe déjà aux États-Unis et permet au fournisseur de rentrer dans ses frais.

 

Un recentrage sur l'analyse des risques

 

Quoi qu'il en soit, les lignes directrices devraient permettre de formaliser des démarches déjà amorcées et d'aller plus avant dans une harmonisation de l'état d'esprit de la réglementation pharmaceutique, volontairement moins détaillée qu'auparavant et davantage centrée sur l'analyse de risque. « Le régulateur n'écrit plus ce que l'on doit faire. Mais on doit montrer que l'on a compris ce que l'on fait » a résumé Philippe Le Goff, directeur de H&LG Consultants, qui a présenté une méthodologie d'évaluation des risques basée sur le concept du PICs et utilisable à partir d'un logiciel qui pourrait devenir une base de données commune et partagée au sein de la SFSTP.

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