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De l'Infrarouge au Raman, le contrôle qualité fait son chemin

De l'Infrarouge  au Raman, le contrôle qualité fait son chemin

LA TECHNOLOGIE DE MOYEN INFRA-ROUGE REQUIERT UNE PRÉPARATION D'ÉCHANTILLON.

© © PerkinElmer

Constructeur de spectromètres Moyen IR, Proche IR et Raman, le groupe PerkinElmer s'investit dans le développement de ces technologies. En particulier dans le domaine du contrôle à réception des matières premières.

La spectroscopie Infrarouge est une technique vibrationnelle qui permet de déterminer de façon simple et rapide la structure d'une molécule. Et ceci, par l'identification de ses principaux groupements fonctionnels. Aussi, rien d'étonnant à ce que les laboratoires qui réalisent le contrôle de réception de matières premières dans les usines pharmaceutiques et de chimie fine, se soient largement emparés de cette technologie. « Un spectre moyen Infrarouge présente des bandes qui sont caractéristiques d'un produit. En quelques secondes, on est en mesure de savoir, si l'on a reçu la bonne substance », assure Alexandre Michelet de PerkinElmer. Ainsi, chaque contenant réceptionné est rapidement analysé. Une sorte de contrôle d'identité à l'entrée ! Par la suite, la réglementation impose parfois une vérification plus poussée du lot qui peut être réparti dans plusieurs contenants. Pour cela, on réalise un échantillon moyen en mélangeant des prélèvements de chaque contenant. L'analyse complète de la matière première peut ensuite être réalisée à l'aide des techniques analytiques décrites dans des monographies de Pharmacopées ou au niveau du dossier d'AMM (par exemple HPLC, RMN, spectrométrie de masse).

Chronologiquement, c'est bien le moyen infrarouge qui s'est imposé en premier dans les laboratoires de contrôle qualité car son spectre est discriminant et son exploitation ne nécessite pas de calculs complexes. C'est d'ailleurs une technologie fréquemment préconisée dans les monographies des Pharmacopées pour s'assurer de l'identité des produits. La technique proche Infrarouge (NIR) est arrivée plus tard « car un spectre obtenu en proche infrarouge reste difficile à interpréter, même pour des spécialistes. Il ne peut garantir la conformité que par comparaison avec un modèle statistique créé à partir de plusieurs spectres de référence », explique Alexandre Michelet. Or ces spectres de références n'existent pas dans les Pharmacopées. Le modèle doit être réalisé par chaque industriel par acquisition des spectres d'environ 5 à 20 lots de produits considérés comme conformes. La technique proche infrarouge est ainsi plus longue à valider. « Les industriels disposant d'une échantillothèque qui conserve des produits sur deux ou trois années de production ont plus facilement le nombre de lots suffisant pour la création d'un modèle dans des délais courts. En revanche, ceux qui n'ont pas d'échantillothèque doivent attendre la réception de plusieurs lots différents pour se constituer un modèle robuste à partir du spectre de chaque lot ». Compte tenu de la contrainte que représentent la création et la validation de la méthode, le proche infrarouge n'est pas décrit dans les monographies produits des Pharmacopées dans le suivi de la qualité des matières premières et produits finis. La technologie reste toutefois attractive pour les laboratoires qui ont de grands volumes à analyser et de façon récurrente. Avec ce proche infrarouge, ils disposent, en outre, d'une technique analytique non invasive. Dans de nombreux cas, l'analyse peut s'effectuer à travers le contenant, qu'il soit en verre ou en plastique. La sonde peut aussi être directement plongée dans un conteneur, sous réserve de procéder aux opérations de nettoyage adéquates pour éviter tout risque de contamination croisée. A contrario, les façonniers dont les productions tournent plus rapidement peuvent privilégier le moyen infrarouge. La technique moyen infrarouge va systématiquement nécessiter un prélèvement, et elle ne pourra pas être utilisée de façon non invasive. En termes d'investissement, les spectromètres moyen IR coûtent jusqu'à deux fois moins cher que leurs équivalents proche infrarouge.

Pour ce qui est des évolutions dans ces deux domaines, Alexandre Michelet observe que, suivant les besoins, les deux technologies continuent de séduire les industriels de la pharmacie.

Des progrès dans les logiciels

 

« Ce qu'il y a de nouveau, c'est la sensibilité des équipements qui s'améliore continuellement. Parallèlement, les logiciels sont de plus en plus ciblés et intègrent mieux les contraintes de la pharmacie, en particulier le processus de création et validation des méthodes ainsi que la vérification des instruments, imposés par la réglementation », ajoute Alexandre Michelet. Ces logiciels vont aussi plus loin. Ils assurent une conformité aux toutes dernières évolutions de la 21 CFR Part 11, souvent imposée dans l'industrie pharmaceutique. Les logiciels offrent un accès limité aux seuls utilisateurs autorisés et fournissent un audit trail fiable, complet et facilement consultable. Par exemple, la traçabilité des analyses va jusqu'à la possibilité d'éditer des tendances de conformité sur une période donnée pour vérifier si un fournisseur de matière première ne s'écarte pas des standards. Face à l'infrarouge (moyen et proche), une autre technologie vibrationnelle commence à faire son apparition dans le contrôle qualité des produits pharmaceutiques. Il s'agit de la spectrométrie Raman. « Elle est 100 fois moins utilisée », estime Alexandre Michelet. La méthode fait l'objet d'un succinct chapitre dans la pharmacopée européenne dans le chapitre 2.2.48, qui sera prochainement révisé. Aucune monographie produit Pharmacopée Européenne ne préconise cette technologie pour la caractérisation des substances et de leurs impuretés. A contrario, la Pharmacopée américaine est plus prolixe et la technologie est de ce fait plus utilisée outre-Atlantique. Pourtant, la technologie Raman dispose d'atouts de taille : elle permet notamment de caractériser des polymorphismes, et ce, de façon encore plus complète lorsqu'elle est couplée à une DSC (Differential Scanning Calorimetry). Cet ensemble entre en concurrence avec les analyses aux RX plus couramment utilisées dans l'analyse des polymorphes, ou les analyses calorimétriques. Néanmoins, la technologie Raman commence à se faire une place dans la production pharmaceutique, en particulier dans le contrôle en ligne. Elle est souvent référencée dans la mise en œuvre du PAT (Process analytical technology). En contrôle à réception des matières premières, son succès reste à venir. « La technologie Raman permet d'avoir la facilité d'échantillonnage du proche infrarouge, avec la possibilité de travailler sans contact, combinée avec la discrimination des spectres du moyen IR », ajoute cependant Alexandre Michelet. Mais la technologie a aussi ses inconvénients. Il y a pour certains produits un risque de fluorescence qui crée un fond continu et masque les bandes. Ainsi, certaines fonctions chimiques répondront mieux en Raman, comme les doubles liaisons, les oxydes et les inorganiques, sans parler de la différenciation de polymorphes. « On ne peut pas avoir uniquement du Raman. C'est un complément », ajoute Alexandre Michelet. La technologie Raman étant proche de l'IR, PerkinElmer est aussi un constructeur de spectromètres Raman. Il a d'ailleurs lancé en 2009 une gamme 100 % dédiée à la pharmacie (Raman IdentiCheck). Mais elle ne se développe que lentement car l'industrie pharmaceutique est toujours peu encline à changer ses usages.

C'est justement pour faire bouger les rangs que la SFSTP a ouvert une commission sur le thème « utilisation de la spectrométrie Raman en contrôle de réception ». Elle réunit des industriels de la pharmacie, des constructeurs de matériel et des scientifiques. Leur objectif est de rédiger ensemble un texte officiel apportant des informations sur la technologie et son intérêt, ainsi qu'une aide à la mise en œuvre. Les objectifs de cette commission sont : la description de la technique, la proposition d'une méthode de qualification des spectromètres Raman, la rédaction d'une méthodologie pour l'acquisition des spectres, la création de bibliothèques de référence et la validation des méthodes dans le cadre du contrôle de réception, la présentation de différents exemples d'applications (cartographie, couplages,....) dans le cadre de la R&D.

« La commission a déjà plus d'un an. D'ici moins d'un an, le texte sera prêt », estime Alexandre Michelet qui figure aussi parmi les membres de cette commission.

 

La technologie Raman est pressentie pour caractériser les polymorphismes.

 

LES CHAPITRES PROCHE IR ET RAMAN EN COURS DE RÉVISION

Le chapitre 2.2.40 de la Pharmacopée européenne, relatif à la description de la technologie proche Infra rouge, est actuellement en cours de révision. Une proposition de texte élaborée par des experts de l'EDQM (European Directorate for the Quality of Medicines et HealthCare) a d'ores et déjà été publiée. Cette révision a pour but d'intégrer les derniers développements scientifiques et techniques réalisés autour de la technologie de proche Infrarouge, en particulier sa capacité à proposer des analyses quantitatives, avec les paramètres de validation associés. Elle vise aussi à introduire les concepts du PAT (Process Analytical Technology) et à proposer une vision harmonisée avec les recommandations qui peuvent être publiées par l'EMA (European Medicines Agency).

De même, une révision du chapitre 2.2.48, relatif à la technologie Raman, est programmée, mais le projet est moins avancé. Dans ce domaine, l'EDQM envisagerait aussi d'introduire dans la monographie les concepts du PAT, la spectrométrie Raman étant une technologie souvent prescrite en analyse en ligne.

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