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Dapagliflozin C21H25ClO6

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Dapagliflozin C21H25ClO6

Synthèse du Dapagliflozin

(1S)-1,5-anhydro-1-C-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl] phenyl]-D-glucitol\n(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl]-6- (hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol BREVET : BRISTOL-MYERS SQUIBB (BMS) DATE PRIORITAIRE : 2003 DÉVELOPPEURS : ASTRAZENECA, BMS ANTIDIABÉTIQUE

Intermédiaires

I 5-bromo-2-chlorobenzoic acid

II oxalyl chloride

III 5-bromo-2-chlorobenzoyl chloride

IV ethoxybenzene

IV 5-bromo-2-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl) carbonyl]benzene

VI 4-bromo-1-chloro-2-[(4-ethoxyphenyl)methyl]benzene

VII 2,3,4,6-tetra-O-(trimethylsilyl)-D-glucono-delta-lactone

VIII (1S)-2,3,4,6-tetra-O-(trimethylsilyl)-1-C-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-alpha-D-glucopyranose

IX methanol

X (1S)-1-O-methyl-1-C-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl) methyl] phenyl]-alpha-D-glucopyranose

XI acetic anhydride

XII (1S)-1-O-methyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1-C-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-alpha-D-glucopyranose

XIII 1-deoxy-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1-C-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-alpha-D-glucopyranose

XIV (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid

XV D-glucono-delta-lactone

XVI chlorotrimethylsilane

Commentaires

- Dapagliflozin est un nouvel agent anti- diabétique oral en phase III de développement. C'est un inhibiteur du cotransporteur du glucose dépendant du sodium 2, SGLT2. Cet inhibiteur bloque dans le rein la réabsorption du glucose. Dapagliflozin s'est révélé inoffensif et bien toléré dans les différentes études (2,5 - 100 mg). Ses effets indésirables les plus fréquents sont des infections des voies urinaires et des nausées.

Mai 2010 : Phase III. Une étude internationale, randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles, est en cours pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de Dapagliflozin 10 mg/jour chez les patients atteints de diabète de type 2 qui ont un contrôle glycémique insuffisant avec l'inhibiteur DPP-4 sitagliptine.

Décembre 2008 : Bristol-Myers Squibb et AstraZeneca ont annoncé l'extension de leur collaboration dans le monde entier afin d'inclure le développement et la commercialisation de Dapagliflozin au Japon. Dapagliflozin est actuellement étudié dans des essais cliniques de phase III dans plusieurs pays, y compris les États-Unis, afin d'évaluer son efficacité et l'innocuité dans le traitement une fois par jour pour les diabétiques de type 2.

Janvier 2007 : Bristol-Myers Squibb et AstraZeneca entament une collaboration pour développer et commercialiser Dapagliflozin (BMS-512148), composé étudié au départ par Bristol-Myers Squibb comme antidiabétique.

Bibliographie

- Brevet de préparation des inhibiteurs C-Aryl Glucoside Sglt2 : US2004138439 (2004) Priority : US20030437847P, 3 Jan. 2003 (Squibb-Bristol-Myers Co., US)

- Préparation de XV (D-glucono-delta-lactone) :

Procédé de préparation de D-gluconolactone à partir de calcium gluconate utilisant des microquantités de solvant comme un co-inducteur de crystallisation, BR9201473 (1992) Priority : BR19921473, 3 Nov. 1992 (Instituto Nacional de Tecnologia, Brazil)

- Préparation de VII (2,3,4,6-tetra-O-(trimethylsilyl)-D-glucono-delta- lactone) 1-C-perflouroalkyl glycosides : US5786469 (1998) Priority : FR96 07692, 28 Jul. 1998 (CECA S.A., France)

- S. Han et al., Dapagliflozin, a selective SGLT2 inhibitor, improves glucose homeostasis in normal and diabetic rats, Diabetes. 2008 Jun; 57 (6) : 1723-9.

- B. Komoroski et al., Dapagliflozin, a selective inhibitor of the sodium-glucose uptake transporter 2 (SGLT2), reduces fasting serum glucose and glucose excursion in type 2 diabetes mellitus patients over 14 days, 67th annual meeting of the American Diabetes Association, June 22-26, 2007, Chicago, abstract 0188-OR.

- J. Whaley et al., Dapagliflozin, a selective SGLT2 inhibitor, improves glucose homeostasis in normal and diabetic rats, 67th annual meeting of the American Diabetes Association, June 22-26, 2007, Chicago, abstract 0559-P.

Réactions et Technologies

- Phosgénation, réduction de carbonyl, lithiation, OH Protection, glycosidation, déprotection, acylation, cyclisation, estérification

Réactifs

- DMF, CH2Cl2, AlCl3, BF3:OEt2, Et3SiH, MeCN, s-BuLi, cyclohexane, THF, MeSO3H, DMAP, DIPEA, LiOH.H2O, (CO2H)2, HMDS, pyridine

Becker et Associates est une société spécialisée dans le conseil technologique chimique. Les informations publiées sont tirées de la base des données : "Future Generics Database", qui propose une compilation unique de renseignements sur les génériques de demain. Pour plus d'informations sur la synthèse et les brevets de molécules sur le marché comme en développement, contacter Olivier Mordacque, Ing. Ph.D. Tél. : +33(0)1 48 87 75 44 - omordacque@beckerdata.com - www.beckerdata.com

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