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Crizotinib C21H22CI2FN5O

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Crizotinib

(R)-3-[1-(2,6-DICHLORO-3-FLUOROPHENYL)ETHOXY]-5- [1-(4-PIPERIDINYL)-1H-PYRAZOL-4-YL]-2-PYRIDINAMINE BREVET : Agouron (Pfizer) DATE PRIORITAIRE : 2004 DÉVELOPPEUR : Pfizer anticancéreux

Intermédiaires

I 3-methylbenzenamine

II 3-methylbenzenediazonium fluoride

III 1-fluoro-3-methylbenzene

IV chlorine

V 2,4-dichloro-5-fluoro-1-methylbenzene

VI 2,6-dichloro-5-fluoro-1-methylbenzene

VII 1,5-dichloro-2-(dichloromethyl)-4-fluorobenzene

VIII 1,5-dichloro-2-fluoro-4-(trichloromethyl)benzene

IX 1,3-dichloro-2-(dichloromethyl)-4-fluorobenzene

X water

XI 2,6-dichloro-3-fluorobenzaldehyde

XII 2,6-dichloro-3-fluorobenzoic acid

XIII thionyl chloride

XIV 2,6-dichloro-3-fluorobenzoyl chloride

XV propanedioic acid diethyl ester ethoxymagnesium salt

XVI (2,6-dichloro-3-fluorobenzoyl)propanedioic acid diethyl ester

XVII 1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethanone

XVIII 2,6-dichloro-3-fluoro-alpha-methylbenzenemethanol

XIX acetic anhydride

XX acetic acid 1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethyl ester

XXI (R)-2,6-dichloro-3-fluoro-alpha-methylbenzenemethanol

XXII acetic acid (S)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethyl ester

XXIII methanesulfonyl chloride

XXIV methanesulfonic acid (R)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethyl ester

XXV acetic acid potassium salt

XXVI (S)-2,6-dichloro-3-fluoro-alpha-methylbenzenemethanol

XXVII 2-nitro-3-pyridinol

XXVIII (R)-3-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-2-nitropyridine

XXIX (R)-3-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-2-pyridinamine

XXX N-bromosuccinimide

XXXI (R)-5-bromo-3-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-2-pyridinamine

XXXII dicarbonic acid bis(1,1-dimethylethyl) ester

XXXIII [(R)-5-bromo-3-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-2-pyridinyl]dicarbamic acid bis(1,1-dimethylethyl) ester

XXXIV 4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolane

XXXV [(R)-3-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolanyl)-2-pyridinyl]dicarbamic acid bis(1,1-dimethylethyl) ester

XXXVI (R)-3-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolanyl)-2-pyridinamine

XXXVII 4-(4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)-1-piperidinecarboxylic acid 1,1-dimethylethyl ester

XXXVIII (R)-3-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-[1-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-4-piperidinyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinamine

Commentaires

26 août 2011 : La FDA américaine a approuvé Xalkori (crizotinib) dans le traitement à un stade avancé (localement avancé ou métastatique) du cancer des poumons non à petites cellules (NAPC) présentant un événement de translocation ou d'inversion impliquant le locus du gène ALK (CPNPC ALK positif). Xalkori est administré avec un kit de diagnostic kit le « Vysis ALK Break Apart FISH Probe ». Janvier 2011: Recrutement d'un essai de phase III. Achèvement en décembre 2013. Phase III randomisée visant à déterminer la sécurité et l'efficacité de crizotinib versus Pemetrexed/Cisplatin ou Pemetrexed/Carboplatin

Résultats positifs de phase I chez des patients atteints de cancer NAPC, ALK-positif : les patients montrent une survie accrue par rapport à des patients traités par les médicaments déjà disponibles.

Mai 2006 - décembre 2009 : Des études de phase I chez des patients atteints de cancers avancés sont conduites par Pfizer aux Etats-Unis, en Australie et en Corée du Sud.

PF-02341066 pourrait agir en bloquant la croissance, la migration et l'invasion des cellules cancéreuses. PF-02341066 ouvre une nouvelle classe thérapeutique des inhibiteurs sélectifs des récepteurs à activité tyrosine kinase (receptor tyrosine kinase, RTK) de la kinase ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) et de ses variants oncogéniques..

Bibliographie

- Enantiomerically Pure Aminoheteroaryl Compounds As Protein Kinase Inhibitors: US2006046991 (2006) Priority : US20040605086P, 26 Aug. 2004 (Agouron Pharma, US)

- Preparation of XII US5824817 (1998) Priority : DE19944441419, 22 Nov. 1994 (Bayer AG, Germany)

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- Preparation of XXXIV Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, p.115 (2004); Vol. 77, p.176 (2000)

- Preparation of XXVII ARKIVOC 2003 (XV) 124-133

- Preparation of LI US5066479 (1991) Priority : US19880200750, 31 May 1988 (Univ California, US)

- J.G. Christensen et al., Cytoreductive antitumor activity of PF-2341066, a novel inhibitor of anaplastic lymphoma kinase and c-Met, in experimental models of anaplastic large-cell lymphoma., Mol Cancer Ther. 2007 Dec;6(12 Pt 1):3314-22.

- James G. Christensen et al., A novel dual specificity inhibitor of c-Met and Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) induces G1/S cell cycle arrest and apoptosis in NPM-ALK-positive Anaplastic Large Cell Lymphoma (ALCL) cells and complete regression in an experimental mouse model of ALCL, 97th AACR Annual Meeting, April 1-5, 2006, Washington, DC, Abstract LB-271.

- Helen Y. Zou et al., Identification and characterization of an orally bioavailable small molecule inhibitor of c-Met kinase with cytoreductive antitumor properties in vivo, 97th AACR Annual Meeting, April 1-5, 2006, Washington, DC, Abstract LB-273.

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