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Comment maîtriser la qualité en l'absence de référentiels spécifiques ?

Sylvie Latieule

Le groupe de travail « Maîtrise de la qualité des gaz utilisés comme matières premières à usage pharmaceutique » de la SFSTP touche à sa fin. Les participants en ont fait une restitution le 24 mai dernier.

Pendant longtemps, les gaz industriels ont été considérés comme des utilités dans le domaine pharmaceutique. Aussi, les autorités réglementaires ne s'en préoccupaient guère ni même les fournisseurs de gaz qui ne proposaient pas de solutions spécifiques à la pharmacie. Pourtant, sans parler des gaz médicaux qui ont une action thérapeutique sur le patient, les gaz industriels peuvent être amenés à entrer en contact avec le médicament pendant le process. Ceci confère aux gaz industriels un statut de MPUP, ou Matières premières à usage pharmaceutique, qui leur impose en théorie de suivre les GMP. Or, à part l'existence d'une annexe 8 dans les GMP part I réservée aux gaz médicaux, les GMP se révèlent non adaptés aux gaz industriels. D'où l'initiative de la SFSTP de monter une session d'étude intitulée : « Maîtrise de la qualité des gaz utilisés comme matières premières à usage pharmaceutique ». Avec les objectifs suivants : traiter l'ensemble de la problématique qualité liée à la mise en oeuvre de ces gaz dans le respect de l'esprit des GMP, prendre en compte l'ensemble de la chaîne de production et de distribution pour garantir la qualité du produit à son point d'utilisation, donner des éléments nécessaires à la réalisation d'analyses de risques. Le 24 mai dernier, la commission a restitué le fruit de ses réflexions dans le cadre d'une après-midi d'étude, avant la publication d'un article complet dans STP Pharma Pratiques.

Plusieurs types de gaz sont utilisés dans la production pharmaceutique. À commencer par l'azote. Il est employé en inertage, transfert pneumatique, cassage de vide ou comme gaz propulseur. L'oxygène est principalement destiné à la fermentation. Le CO2 est surtout employé pour les ajustements de pH et la culture cellulaire. L'air comprimé sert aux transferts pneumatiques et aux tests d'intégrité. À noter également l'usage de mélanges de type air/CO2 ou CO2/azote. De façon plus spécifique, de l'ammoniac ou de l'argon peuvent être employés

 

Un contrôle sur toute la chaîne

 

Entre la production, le transport et l'utilisation, toutes les étapes doivent être scrutées avec la plus grande attention.

Prenons le cas de l'azote liquide. Ce gaz est produit par liquéfaction de gaz de l'air avec un haut niveau de pureté. Et de par son maintien à l'état liquide à -180 °C, toute problématique de contamination microbienne est éliminée. Néanmoins, la présence d'O2 et de N2 doit être contrôlée à travers des analyses de tendance. Le gaz, produit en continu, est ensuite transformé en lots (1 journée de production ou 1 camion) pour contribuer à la traçabilité des futurs médicaments.

Outre la production, la commission a souligné l'importance de contrôler les opérations de transport des gaz qui peuvent s'effectuer en vrac dans des camions citernes, ou dans des bouteilles de plus petite contenance. Dans le premier cas, il faudra s'assurer du contrôle des camions citernes, des procédures de chargement, déchargement, ainsi que du contrôle des citernes de stockage sur site. Dans le cas du transport de gaz en bouteilles, une attention toute particulière doit être accordée à la préparation des bouteilles (vidange, contrôle des fuites puis remplissage). Chaque bouteille est aussi associée à un code barre pour assurer sa traçabilité.

En matière de contrôle qualité, la commission a fait le constat qu'il n'y avait pas toujours de référentiel adapté. Il y a donc des choix à faire selon le contexte d'utilisation et l'analyse de risque. Suivant le classement de la zone où le gaz sera utilisé, il pourrait faire l'objet d'un comptage particulaire ou d'un comptage microbiologique respectant le minima des spécifications de la zone. Quant aux spécifications physicochimiques, il conviendra de faire un choix entre les pharmacopées disponibles : européennes, japonaises et américaines dont les exigences peuvent varier.

 

Vers une délégation de contrôle

 

La commission s'est aussi exprimée sur la maîtrise de la qualité de ces gaz et la nécessité d'aboutir à une délégation de contrôle. Dans ce cas de figure, comme pour les autres MPUP, les gaz industriels qui entrent sur le site pharmaceutique doivent réglementairement faire l'objet de prélèvements et d'analyses, ce qui demande des équipements analytiques lourds pour un produit à faible valeur ajoutée. Plus intéressant est de recourir à une méthode d'analyse de risque, en s'appuyant sur la base des données des fournisseurs. Ceci implique une maîtrise et un suivi du fournisseur (audits du fournisseur, cahier des charges, contrat qualité), complété par des analyses périodiques.

Enfin, le dernier point de vigilance mentionné concerne la surveillance des réseaux de distribution de gaz au sein des sites de production. Car il est important que la qualité du gaz reste constante ! La commission pointe des risques de contamination autour de 3 points critiques : la conception, la qualification et la maintenance et métrologie. « Les hôpitaux ont des réseaux de distribution qui sont considérés comme des dispositifs médicaux. Il faut s'en inspirer », explique la commission qui cite à ce sujet le guide ISPE. Les matériaux et composants doivent être en adéquation avec le gaz en circulation dans le réseau, ne devant ni interagir avec lui ni le polluer. Une attention toute particulière devra être apportée aux soudures, raccords ou vannes qui sont des sources potentielles de contamination. Mais sur ce dernier point on peut aussi raisonner par identification avec les réseaux d'eau, pour lesquels les sites pharmaceutiques disposent d'une longue expérience.

 

Pour plus d'informations sur les prochains événements et l'actualité des commissions de la SFSTP : connectez-vous sur le site www.sfstp.org.

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