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Comment évaluer le risque lié à leur présence potentielle dans le produit ?

La rédaction

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Il est nécessaire d'identifier le risque lié à la présence dans le médicament d'impuretés issues des matériaux en contact direct avec le produit. Ce risque est fonction de la quantité de relargables et de leur toxicité intrinsèque.

Même pour des équipements en inox ou en verre considérés comme inertes, certains facteurs comme le pH, la température, des conditions turbulentes, les prétraitements, ou de façon plus naturelle, l'usure des matériaux, peuvent entraîner le relargage de substances potentiellement toxiques pour le patient. Ce risque est d'autant plus élevé avec les disposables, qui se substituent de plus en plus aux équipements classiques, et plus particulièrement dans le cadre des activités de biotechnologie. Pour ces matériels, moins neutres par rapport au produit, la nature des relargables organiques peut avoir un impact fort sur la sécurité. De manière à évaluer le risque réel et pouvoir définir une dose journalière admissible chez le patient, les données de toxicologie seront cruciales.

En préalable à l'analyse toxicologique, un « risk assessment » doit être mené pour évaluer les étapes à risques ainsi que les équipements qui potentiellement pourraient être amenés à relarguer des composants. Le risque dépendra bien évidemment de la quantité potentielle de relargables qui sera dépendante de la nature du matériau en contact produit mais également des conditions opératoires de l'étape considérée qui seront impactantes sur le transfert [1]. A ce stade, la connaissance de la composition des matériaux constitutifs des équipements sera utile pour identifier les substances qui seront à prendre en compte lors de l'évaluation. Pour les matériels à usage unique, il est possible de se baser sur les études d'extractibles réalisées par le fournisseur, si les résultats sont disponibles, pour lister les contaminants majeurs. L'évaluation de la toxicité ne sera à considérer que si la présence d'une impureté issue des matériels et équipements est suspectée voire avérée.

En première approche, le toxicologue fera une évaluation des impuretés majeures dont la présence est suspectée en fonction du risque identifié. L'analyse se fera au travers de la consultation de bases de données nationales et internationales (Ineris, Toxnet : Toxicology Data Network, CPDB : Carcinogenic Potency Database, DSSTox : Distributed Structure-Searchable Toxicity... ). Les données disponibles proviennent des études épidémiologiques, expérimentales in vivo chez l'animal ou in vitro sur culture de tissus ou de cellules ou encore des études théoriques par modélisation (Structure activité). Les résultats permettront de classer les différents composés en fonction de leur toxicité, faible, modérée et élevée, nommées respectivement classes de Cramer I, II et III [2]. Couvertes par l'ICH Q3D [3], les impuretés non organiques sont bien identifiées et les méthodes analytiques mises en œuvre pour leur détection et quantification sont parfaitement adaptées. Les données toxicologiques concernant les impuretés métalliques sont par ailleurs bien connues car des études d'impacts sur l'environnement et la santé ont été menées et sont une source d'informations fiables. En cas d'absence de données dans la littérature concernant la toxicologie sur la substance identifiée, il est nécessaire de procéder par analogie « structurale ». La présence de motifs chimiques reconnus pour induire des effets toxiques peut amener le toxicologue à classer le produit « à risque ».

La DL50, souvent préconisée pour l'évaluation de la toxicité d'une substance [4], est un bon indicateur de son comportement dans l'organisme vivant. La valeur de référence devra être celle qui correspond à la voie d'administration du médicament. Cependant, la connaissance de la DL50 ne dispense pas les toxicologues de faire une recherche élargie sur le produit pour prendre en compte des effets d'accumulation, suite à une administration réitérée, et intégrer des éventuelles potentialités cancérigènes ou génotoxiques non détectables sur les essais de toxicité à court terme. Lorsque l'impureté n'a pas pu être caractérisée, les essais in vitro présentent l'intérêt d'être facilement mis en œuvre et procurent une réponse rapide sur son potentiel cytotoxique. Ils n'apportent cependant aucun élément prédictif sur la toxicocinétique et la toxicodynamie de la substance étudiée. Une évaluation sur la base d'un seul indicateur ne garantit pas la prise en compte de tous les facteurs susceptibles d'impacter la sécurité du produit. C'est par le croisement de toutes les informations disponibles que le toxicologue pourra statuer sur la gravité associée à la présence de l'impureté dans le produit.

La consultation des bases de données de toxicologie est un prérequis pour l'évaluation des risques pour le patient. Ces éléments complétés par des études ciblées permettront de classer la substance indésirable afin d'en définir les seuils acceptables dans le produit.

 

[1] Coffy M.L, Comment réussir l'implémentation des SUS ? Industrie Pharma N° 69 janvier/février 2013.

[2] Cramer G.M., Ford R.A. and Hall R.L. (1978). Estimation of toxic hazard - a decision-tree approach. Food and Cosmetic Toxicology 16, 255-276.

[3] Q3D Guideline For Elemental Impurities (Current Step 2b) 26 July 2013.

[4] Raymond Colton and al BioProcess International January 2008.

Cet article est proposé par la société AKTEHOM, cabinet de conseil et d'expertise, qui accompagne les industriels de la pharmacie et des biotechnologies dans la maîtrise de leurs procédés de fabrication et dans la compréhension du produit et du procédé dans un objectif qualité permettant de garantir la sécurité du patient. AKTEHOM s'oriente depuis sa création dans l'apport de valeur ajoutée à ses clients pour leur permettre d'intégrer les évolutions techniques, réglementaires, scientifiques et humaines. www.aktehom.com

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