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Choisir le bon leader pour la migration cellulaire

Aurélie Dureuil

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Des équipes de l'Institut Curie ont uni leurs expertises en physique et en biologie pour étudier la migration collective des cellules épithéliales. Ces résultats pourraient avoir des implications dans la recherche sur les cancers de la peau.

Tel un peloton cycliste, la migration cellulaire peut être entraînée par une cellule leader. Initialement indiscernable des autres, elle se spécialise afin d'exercer une force de traction sur une structure pluricellulaire agissant comme une super-cellule, elle-même responsable de la migration cellulaire. « Cette cellule leader avait déjà été identifiée mais nos travaux viennent préciser son activité », indique Pascal Silberzan, chef de l'équipe Physico- biologie des mésoéchelles à l'Institut Curie. Menés avec l'équipe de Jacques Camonis, directeur de recherche à l'Institut Curie, ces travaux ont été publiés en février dans Nature Cell Biology. « Nous avons démontré que nous pouvions corréler les visions de biologie et de physique dans une seule description du phénomène de migration des cellules épithéliales », détaille Pascal Silberzan. Pour cela, les chercheurs ont mis en oeuvre un test utilisant la microfabrication « qui, contrairement aux procédés habituels, ne blesse pas les cellules ». Les chercheurs enferment les cellules entre des murs souples en élastomère qu'ils retirent pour déclencher la migration. « En effet, les cellules épithéliales recouvrent spontanément toute surface libre », souligne le chercheur.

Coupler des approches de physique et de biologie

Avant de s'intéresser à la cellule « leader », les scientifiques ont commencé par l'étude des « doigts de migration », des structures pluricellulaires qui se développent spontanément au bord de l'épithélium en migration. C'est tout l'intérêt de ces travaux. « Plutôt que d'étudier les cellules séparément, nous voulions voir comment ces cellules coopèrent dans la migration. Elles agissent de concert pour former une sorte de super-cellule », constate Pascal Silberzan. La collaboration d'équipes de physiciens et de biologistes a permis d'étudier ce phénomène en couplant deux approches différentes. Les physiciens ont ainsi déterminé les forces de traction cellulaires développées le long de ces doigts de migration. Les conclusions montrent que toutes les cellules coopèrent à ce mouvement, avec un profil de force complexe le long du doigt. « La force est très élevée à l'avant puis il y a un changement de signe de la force qui témoigne d'une rétraction à l'arrière. Globalement les cellules coopèrent très fortement de manière reproductible et établissent un profil de force que l'on retrouve d'un doigt à l'autre », détaille le chef d'équipe. Ainsi, la tête du peloton tire le groupe.

D'un point de vue biologique, les chercheurs se sont intéressés à la voie de signalisation RhoA. L'équipe de Jacques Camonis a observé les gradients d'activité de cette protéine à l'échelle cellulaire et leur organisation globale. « Ces gradients s'organisent exactement comme les forces. Nous constatons une vraie correspondance entre les deux approches », conclut Pascal Silberzan. Et si le schéma des forces et les gradients de la voie de signalisation correspondent, c'est que les cellules s'organisent autour d'une sorte de câble contractile. Cette structure d'actomyosine est partagée par toutes les cellules du doigt de migration. Et ce câble est tiré par la cellule leader. « Quand nous coupons ce câble avec un laser, nous voyons qu'il se rétracte puis qu'il se crée à l'endroit de la cassure une nouvelle cellule leader et par la suite un nouveau doigt de migration », détaille le chercheur. Les équipes de l'Institut Curie ont mis en évidence l'importance de cette cellule leader. « Nous pensons que le choix de cette cellule est assez aléatoire. Il n'y a pas de cellule prédestinée. C'est un peu comme si les autres la poussaient », souligne Pascal Silberzan. Et pourtant, une fois choisie, elle se spécialise. « Son phénotype est différent. Elle devient plus grosse, elle exerce une force très importante et ne se divise plus. À l'avant, elle a un lamellipode très actif œndlr, extension membranaire utilisée par la cellule pour explorer son environnementæ, ce qui en fait une cellule de type fibroblaste. Tandis qu'à l'arrière elle maintient des adhésions fortes avec des suiveuses comme toute cellule épithéliale », explique le chercheur. La cellule leader se dote donc d'une « double identité » lui permettant d'impulser une force de colonisation au doigt de migration tout en restant connectée aux cellules du peloton.

Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives dans la recherche sur les tumeurs épithéliales. « Nous allons poursuivre la caractérisation de cette cellule leader pour savoir comment elle se singularise d'un point de vue moléculaire. Nous voudrions voir également jusqu'où pousser l'analogie avec les structures 3D qui se développent à partir des tumeurs épithéliales », confie Pascal Silberzan. En effet, des protrusions pluricellulaires ressemblant aux doigts de migration émergent souvent de ce type de tumeurs. « Notre approche ne reproduit pas la complexité inhérente à un système tumoral mais cette simplification présente l'avantage de nous permettre de tester de nombreux paramètres qui pourraient éventuellement se transposer sur des cas plus complexes », estime Pascal Silberzan. Si l'impact sur un nouveau traitement des cancers de la peau semble lointain, ces nouvelles données sur les cellules leader et le fonctionnement très collectif des doigts de migration des cellules épithéliales marque un nouveau pas dans la compréhension des modes de migration cellulaire.

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