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Changement d'organisation pour l'inspection des produits biologiques à l'ANSM

Propos recueillis par Aurélie Dureuil

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Changement d'organisation pour l'inspection  des produits biologiques à l'ANSM

Olivier Ribes, chef du pôle inspection des produits biologiques à l'ANSM.

© ANSM

L'Agence nationale pour la sécurité du médicament (ANSM) a créé en octobre 2012 un pôle d'inspection dédié aux produits biologiques. Olivier Ribes, chef du pôle inspection des produits biologiques au sein de la direction de l'Inspection de l'ANSM, détaille la nouvelle organisation.

Le pôle inspection des produits biologiques a été créé en octobre 2012. Quel est son champ d'intervention ?

Ce pôle regroupe plusieurs unités d'inspection. D'abord, les produits sanguins labiles (PSL) regroupant les concentrés de globules rouges, le plasma et les plaquettes. Cinq inspecteurs sont dédiés à cette catégorie qui regroupe plus de 200 sites rattachés à l'Établissement français du sang (EFS). Ils interviennent également pour l'inspection des lactariums. Deux inspecteurs se concentrent sur la catégorie « organes, tissus, cellules » (OTC) qui concerne notamment les banques de tissus et la thérapie cellulaire. Une catégorie est composée des laboratoires travaillant sur des micro-organismes et toxines (MOT) hautement pathogènes. Trois inspecteurs ont en charge cette catégorie. Enfin, cinq inspecteurs interviennent pour la catégorie assez vaste des médicaments biologiques.

 

Pour les médicaments biologiques, comment analysez-vous le paysage français ?

Les médicaments biologiques regroupent principalement les médicaments dérivés du sang, les protéines recombinantes, les anticorps monoclonaux, les insulines, les vaccins, et d'autres produits comme les produits thérapeutiques annexes (PTA) utilisés notamment pour la conservation des organes, les allergènes. Et cette année, une nouvelle classe s'ajoute avec les médicaments de thérapie innovante préparés ponctuellement (MTI PP). Nous recensons une soixantaine d'établissements dont une vingtaine de grosses structures. Il s'agit de laboratoires de bioproduction, d'établissements mixtes qui fabriquent des médicaments biologiques et chimiques et des établissements sous-traitant qui font la mise en forme pharmaceutique finale. En bioproduction, il est souvent difficile de voir la frontière entre la production de substances active biologique (matière première) et le produit fini pharmaceutique.

 

Comment s'organisent les inspections ?

Nous intervenons pour trois types d'inspection. Il y a d'abord les instructions d'ouvertures d'établissements. Nous devrions en réaliser une dizaine cette année, essentiellement pour des établissements produisant des MTI PP. Il y a ensuite les inspections dites « de routine » à l'issue desquelles nous délivrons un certificat BPF valable trois ans. Pour éviter le risque que le fabricant n'arrive à la fin de validité de son certificat, nous inspectons ces sites tous les deux ans. Ainsi, en 2013, une quarantaine d'inspections sont programmées. A ce volume d'interventions, des imprévus viennent s'ajouter : des inspections à l'étranger et des inspections pour des signalements d'incidents, notamment. Au total, en 2013, nous réaliserons environ une cinquantaine d'inspections toutes catégories confondues.

 

Quelles sont les spécificités des sites de bioproduction ?

Un des points très spécifiques des sites de bioproduction réside dans la sécurité virale des produits. Pour tout produit d'origine humaine ou animale, il faut s'assurer que le produit final ne renferme pas de virus pathogène. Cela nécessite d'avoir une approche intégrée autour de la contamination virale, depuis la fabrication de la substance active jusqu'à l'obtention du produit fini. Ainsi, dans le cas des protéines recombinantes, il faut sécuriser les produits (milieux, sérums... ) qui se retrouvent en contact avec les cellules produisant les protéines d'intérêt. Un autre point spécifique est qu'à la différence des médicaments chimiques classiques où les procédés sont très normés et sont capables d'un haut niveau de cohérence, la bioproduction présente une grande variabilité inhérente aux procédés biologiques et aux méthodes de contrôle des produits. Ainsi, en bioproduction, les matières premières peuvent avoir une très grande variabilité et cela n'implique pas forcément un problème de qualité. Pour un inspecteur, cela demande une bonne compréhension de ce qui se passe dans l'industrie.

 

La ligne directrice n°2 des BPF a été mise à jour en Europe en janvier 2013. Quels sont les produits concernés ?

Dans les BPF, la nouvelle ligne directrice n°2 concerne maintenant la fabrication des substances actives et des médicaments biologiques à usage humain. Il s'agit d'une grande nouveauté qui démarque un peu plus ces produits des médicaments chimiques. Elle inclut les produits d'origine animale, les immunosérums, les vaccins, les anticorps monoclonaux, les produits issus d'animaux ou de plantes transgéniques, les produits de thérapie génique, la thérapie cellulaire, les allergènes, et les protéines recombinantes.

 

Quand cette ligne directrice sera-t-elle appliquée en France ?

Elle a été rééditée fin janvier en Europe. Nous avons participé à sa transposition en droit français. Le texte devrait maintenant être mis en consultation publique, cette année, avant son adoption définitive. Nous sommes d'ores et déjà autorisés à mener des inspections selon ce texte, mais nous ne pouvons qu'émettre des remarques en attendant sa transposition en droit français.

 

Pouvez-vous détailler les changements liés à ce texte ?

La ligne directrice n°2 fait souvent référence à la gestion du risque qualité (Quality risk management, QRM). Cette notion revient à plusieurs reprises pour des domaines très différents comme les flux de matières et les mouvements de personnel, la conception des traitements de l'air, le sourcing des matières premières et la maîtrise de leur chaîne d'approvisionnement, l'entrée des composants en zone de production, les processus de purification par chromatographie... Tous ces domaines doivent être abordés suivant une démarche QRM par le fabricant qui doit identifier, maîtriser et diminuer les risques. Opérateurs comme inspecteurs, nous nous retrouvons devant un nouveau référentiel. Néanmoins, les grands opérateurs classiques que nous inspectons depuis des années réalisent déjà la gestion des risques. Pour les nouveaux opérateurs, notamment dans les thérapies innovantes, nous sommes déjà et serons face à des personnes qui n'ont pas forcément le recul et la « culture » BPF. La position de l'Agence est de ne pas les bloquer mais de les accompagner, par une application raisonnée et adaptée des BPF. Nous aurons un effort de pédagogie à faire pour ces établissements qui souvent font de la production de lots de médicaments expérimentaux destinés à des essais cliniques et qui, difficulté supplémentaire, sont aussi concernés également par la ligne directrice n°13 des BPF relative à ce type de produits.

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