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Ce qu'il fallait retenir de l'ASH 2019

Ce qu'il fallait retenir de l'ASH 2019

Le congrès de l'ASH est un rendez-vous incontournable pour les professionnels de l'hématologie.

© Nicolas Viudez

Pendant le congrès de l'American Society of Hematology, le centre de convention d'Orlando ressemble à une ruche géante. Près du hall B, les jeunes médecins se prennent en photo devant un décor sur lequel est précisé « My first ASH », tandis que des dizaines de hashtags consacrés au congrès fleurissent sur Twitter.

Il faut dire que l'évènement est incontournable pour les spécialistes en hématologie et onco-hématologie. L'ASH voit ainsi défiler, du thésard au professeur expérimenté, 30 000 professionnels du secteur, venus assister à des centaines de présentations. Le rendez-vous est aussi un temps fort pour les laboratoires, qui disposent de tout un hall et déploient leurs plus beaux atours pour communiquer auprès des médecins prescripteurs.

Réalité virtuelle, jeu de lumière, escape game, les moyens témoignent de l'importance du congrès. Un événement traditionnellement utilisé pour servir de rampe de lancement aux avancées concernant l'hématologie. Et cette 61e édition a été marquée par l'essor continu des traitements par cellules Car-T et thérapies géniques, qui, dans ce domaine comme dans d'autres, bouleversent le quotidien de patients. Des thérapies géniques qui débarquent sur des pathologies pourvues uniquement de traitements symptomatiques et pourraient, demain, traiter des milliers de patients.

Comment la thérapie génique bouleverse les traitements des hémoglobinopathies ?

Elles sont parmi les plus fréquentes des maladies génétiques du sang, désignées sous un terme générique d'hémoglobinopathies : la drépanocytose et la bêta-thalassémie. Des pathologies qui provoquent une production de globules rouges déformés ou non fonctionnels.

Historiquement très liées au bassin méditerranéen, ces maladies sont désormais répandues dans le monde entier, suivant les migrations. La drépanocytose touche ainsi autour de 52 000 personnes en Europe et entre 70 000 et 80 000 personnes aux États-Unis. Un nombre de patients qui en font des cibles d'intérêt pour les laboratoires. D'autant que les solutions thérapeutiques se font attendre. Les patients atteints par les formes les plus graves de ß-thalassémie sont traités par des perfusions, à effectuer régulièrement, toute la vie. Une technique qui présente des limites. La répétition des transfusions provoque notamment des troubles dans la concentration sérique du fer. Sur la drépanocytose, l'anémie et les crises provoquées par les globules malformés, qui s'accumulent dans les vaisseaux sanguins, sont parmi les symptômes les plus fréquents.

Deux traitements ont ainsi été récemment approuvés par la FDA. L'Adakveo (crizanlizumab) de Novartis et l'Oxbryta (voxelotor) de Global Blood Therapeutics. Ils visent principalement à prévenir les crises de douleurs associées à la maladie pour le produit de Novartis et l'anémie pour le médicament de Global Blood Therapeutics. Deux avancées importantes mais deux produits qui présentent le désavantage de devoir être pris à vie par le patient et de ne pas agir sur les causes de la maladie. C'est sur ce point que la thérapie génique pourrait bouleverser la prise en charge.

Sur la ß-thalassémie, bluebird bio a récemment fait parlé de lui avec un premier traitement par thérapie génique autorisé sur le marché européen, le Zynteglo, indiqué pour une forme grave de bêta-thalassémie, dite transfusion dépendante, et réservé aux patients de plus de 12 ans. Lors de l'ASH 2019, le laboratoire a présenté de nouvelles données, des résultats qui montrent l'efficacité sur le long terme de ce type de thérapie.

Les résultats actualisés de son étude Northstar de phase I/II démontrent une indépendance transfusionnelle (IT) durable de plus de quatre ans. « Les résultats de nos études sur LentiGlobin contre la ß-thalassémie confirment ses bénéfices potentiels et son profil de sécurité homogène pour une large variété de génotypes TDT et de populations de patients, y compris des patients pédiatriques, après une période de suivi allant jusqu'à cinq ans », explique David Davidson, Chief Medical Officer de bluebird bio. Des résultats positifs pour une technologie qui repose sur l'utilisation de vecteurs lentiviraux.

« Ce type de maladie a un effet cumulatif qui fait qu'il y aurait un réel intérêt pour le patient à être traité dès le plus jeune âge. »

Vecteurs lentiviraux, Crispr, Zinc Finger utilisés pour contrer la maladie

Interrogé sur la quantité de vecteurs viraux nécessaire pour rendre le traitement efficace, souvent présenté comme un facteur limitant dans la production, Philip Gregory, directeur scientifique de bluebird bio souligne : « Nous avons travaillé en amont pour rendre ce procédé encore plus efficace et sommes assez satisfait sur cette phase de transfection ».

Bluebird bio souhaite désormais étendre sa technologie Lentiglobin sur la drépanocytose. Lors de l'ASH les premiers résultats d'une étude de phase I/II ont ainsi été présentés. Si l'essai ne concerne pour l'heure que 17 patients traités par thérapie génique, les premiers résultats de suivi suggèrent que le traitement améliore les marqueurs biologiques, en réduisant le taux d'hémoglobines atteintes. Si la technologie de bluebird bio repose sur des vecteurs lentiviraux, qui encodent le gène béta-globine, d'autres laboratoires s'intéressent de près à ces maladies. Ils ciblent une autre approche qui vise à maintenir élevée l'hémoglobine foetale en inactivant certains gènes.

L'américain Vertex a ainsi récemment noué un partenariat avec Crispr Therapeutics et développe une autre façon de modifier les gènes, par la technique d'édition Crispr. Fin novembre 2019, les deux laboratoires ont révélé les résultats encore très modestes mais révélateur de cette nouvelle approche. Une étude clinique de phase I/II portant sur un seul patient atteint de drépanocytose et un patient atteint de ß-thalassémie, avec 4 mois de recul pour l'efficacité du traitement.

© Nicolas Viudez
La drépanocytose, une maladie de l'hémoglobine
 

En plus des Crispr, le Français Sanofi s'est également lancé sur ces pathologies avec une technique d'édition de gènes baptisée Zinc Finger, actuellement en essai clinique de phase I/II. Une troisième technique d'édition, par des vecteurs viraux portant de petits ARN est également à l'étude. Une multitude de techniques et d'approches qui témoignent de l'intérêt pour des pathologies dont les traitements par thérapie génique devraient se multiplier dans les dix prochaines années.

L'indispensable question de l'inclusion et du suivi à long terme

Avec l'arrivée de thérapies géniques sur des maladies graves, mais non mortelles, se pose aussi la question de l'indication et des critères d'inclusion des patients dans les essais cliniques en cours. Comment définir des critères d'éligibilité ? À partir de quel âge ? Des traitements qui pourraient idéalement bénéficier aux patients les plus jeunes.

« Ce type de maladie a un effet cumulatif qui fait qu'il y aurait un réel intérêt pour le patient à être traité dès le plus jeune âge, dès 3 ou 4 ans », souligne Philip Gregory de bluebird bio. Pour tous les laboratoires qui souhaitent se lancer sur ce marché se posera aussi la question du suivi sur le long terme, pour évaluer l'efficacité des traitements. Les autorités réglementaires, la FDA aux États-Unis et l'EMA en Europe, exigent par ailleurs un suivi de près de 15 années pour les patients traités par thérapie génique. Quid de patients éloignés, à distance de leur centre de traitement et qui, après quelques années sans complication, risquent de ne plus sentir le besoin d'être suivis.

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