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Carbazitaxel C45 H57 NO14

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Carbazitaxel C45 H57 NO14

[2aR-[2aalpha,4beta,4abeta,6beta,9alpha(alphaR*,betaS*) ,11alpha,12alpha,12aalpha,12balpha]]-beta- [[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-alpha-hydroxybenzenepropanoic acid 12b-(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahydro-11-hydroxy-4,6-dimethoxy-4a,8,13,13-tetramethyl -5-oxo-7,11-methano-1H-cyclodeca[3,4]benz[1,2-b]oxet-9-yl ester BREVET : RHÔNE-POULENC RORER DÉVELOPPEUR : SANOFI DATE PRIORITAIRE : 1995 INDICATION : ANTINÉOPLASIQUE

Intermédiaires

I [2aR-(2aalpha,4beta,4abeta, 6beta,9alpha,11alpha,12alpha, 12aalpha,12balpha)]-12b-(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,9,10,11,12,12a,12b- decahydro-4,6,9,11-tetrahydroxy-4a,8,13,13- tetramethyl-7,11-methano-1H-yclodeca[3,4]benz[1,2-b]oxetan-5(6H)-one

II chlorotriethylsilane

III [2aR-(2aalpha,4beta,4abeta,6beta,9alpha,11alpha,12alpha, 12aalpha,12balpha)]-12b-(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,9,10,11,12,12a,12b-decahydro-6,11-dihydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-4,9-bis(triethylsiloxy)-7,11-methano-1H-cyclodeca[3,4]benz[1,2-b]oxetan-5(6H)-one

IV iodomethane

V [2aR-(2aalpha,4beta,4abeta,6beta,9alpha,11alpha,12alpha, 12aalpha,12balpha)]-12b-(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,9,10,11,12,12a,12b-decahydro-11-hydroxy-6-methoxy-4a,8,13,13-tetramethyl-4,9-bis(triethylsiloxy)-7,11-methano-1H-cyclodeca[3,4]benz[1,2-b]oxetan-5(6H)-one

VI [2aR-(2aalpha,4beta,4abeta,6beta,9alpha,11alpha,12alpha, 12aalpha,12balpha)]-12b-(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,9,10,11,12,12a,12b-decahydro-4,9,11-trhydroxy-6-methoxy-4a,8,13,13-tetramethyl-7,11-methano-1H-cyclodeca[3,4]benz[1,2-b]oxetan-5(6H)-one

VII [2aR-(2aalpha,4beta,4abeta,6beta,9alpha,11alpha,12alpha, 12aalpha,12balpha)]-12b-(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,9,10,11,12,12a,12b-decahydro-9,11-dihydroxy-4,6-dimethoxy-4a,8,13,13-tetramethyl-7,11-methano-1H-cyclodeca[3,4]benz[1,2-b]oxetan-5(6H)-one

VIII [2R-(2R*,4S*,5R*)]-3-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidinecarboxylic acid

IX [2R-(2R*,4S*,5R*)]-3-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidinecarboxylic acid [2aR-(2aalpha,4beta,4abeta,6beta,9alpha,11alpha,12alpha,12aalpha,12balpha)]-12b-(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahydro-11-hydroxy-4,6-dimethoxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-7,11-methano-1H-cyclodeca[3,4]benz[1,2-b]oxet-9-yl ester

X chloroformic acid 2,2,2-trichloroethyl ester

XI [2aR-(2aalpha,4beta,4abeta,6beta,9alpha,11alpha,12alpha, 12aalpha,12balpha)]-12b-(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,9,10,11,12,12a,12b-decahydro-9,11-dihydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-4,6-bis[[(2,2,2-trichloroethoxy)carbonyl]oxy]-7,11-methano-1H-cyclodeca[3,4]benz[1,2-b]oxetan-5(6H)-one

XII 2R-(2R*,4S*,5R*)]-3-[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidinecarboxylic acid [2aR-(2aalpha,4beta,4abeta,6beta,9alpha,11alpha,12alpha,12aalpha,12balpha)]-12b-(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahydro-11-hydroxy-4a,8,13,13-

tetramethyl-5-oxo-4,6-bis[[(2,2,2-trichloroethoxy)carbonyl] oxy]-7,11-methano-1H-cyclodeca[3,4]benz[1,2-b]oxet-9-yl ester

XIII [2R-(2R*,4S*,5R*)]-3-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidinecarboxylic acid [2aR-(2aalpha,4beta,4abeta, 6beta,9alpha,11alpha,12alpha,12aalpha,12balpha)]-12b-(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahydro-4,6,11-trihydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-7,11-methano-1H-cyclodeca[3,4]benz[1,2-b]oxet-9-yl ester

XIV dimethylsulfoxide

XV [2R-(2R*,4S*,5R*)]-3-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidinecarboxylic acid [2aR-(2aalpha,4beta,4abeta,6beta,9alpha,11alpha,12alpha,12aalpha,12balpha)]-12b-(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11, 12,12a,12b-dodecahydro-11-hydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl4,6-bis[(methylthio)methoxy]-5-oxo-7,11-methano-1H-cyclodeca[3,4]benz[1,2-b]oxet-9-yl ester

Commentaires

- Juin 2010 : Sanofi-Aventis a obtenu une AMM de la FDA pour Jevtana (cabazitaxel) sous forme injectable en combinaison avec prednisone. Il est indiqué pour le traitement du cancer de la prostate métastatique hormono-résistant, traité antérieurement par une chimiothérapie à base de docétaxel.

Novembre 2009 : Sanofi arrête le développement de cabazitaxel dans le cancer du sein. Des développements se poursuivent pour d'autres indications dont le cancer de la prostate. Carbazitaxel est un nouveau dérivé de taxane, différent du docétaxel et du paclitaxel. Carbazitaxel (XRP6258) s'est montré actif dans la progression de la tumeur après un premier traitement aux taxanes.

Septembre 2009 : Fin de phase III. XRP6258 associé à prednisone a été comparé à une association mitoxantrone/prednisone dans le cancer de la prostate métastatique hormono-résistant.

Bibliographie

- EP1020188 (2000), Priority EP1999072, 13 Jan 1999 (Aventis)

- FR2732340 (1996), Priority FR19950003545, 27 Mar 1995 (Rhone Poulenc Rorer)(Process A and B)

- Préparation de XI : EP253738 (1988), Priority FR19860010400, 17 Jul 1986 (Rhone Poulenc Sante)

- Préparation de VIII et XII : WO9407878 (1994), Priority FR19920011742, 5 Oct 1992 (Rhone Poulenc Rorer)

- Préparation de XXVI : US6156789 (2000) Priority : US19980042992, 17 Mar. 1998 (Rhone Poulenc Rorer SA, France) US5906990 (1999) Priority : FR19950004559, 14 Apr. 1995 (Rhone Poulenc Rorer SA, France)

- Préparation de XXVIII : R.N. Icke et al. Organic Synth. 1955, Coll. Vol. 3, 644

- G. Attard et al., Update on tubulin-binding agents, Pathol Biol (Paris). 2006 Mar;54(2):72-84

- S. Cisternino et al., Nonlinear accumulation in the brain of the new taxoid TXD258 following saturation of P-glycoprotein at the blood-brain barrier in mice and rats. Br. J. Pharmacol., April 7, 2003; 138(7): 1367 - 1375

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