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Calixar cocoone les protéines

CHRISTIAN GUYARD

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Calixar cocoone les protéines

Les créateurs de Calixar, Pierre Falson (à gauche) et Emmanuel Dejean (à droite).

© Calixar

La société a développé une gamme de molécules et un protocole pour extraire, solubiliser et purifier les protéines membranaires en conservant leur conformation native. Indispensable pour identifier, isoler et stabiliser correctement les cibles des futurs médicaments.

Le constat est mondial : le nombre de nouvelles molécules pharmaceutiques stagne malgré les milliards de dollars investis chaque année. Manque d'imagination ? Sans doute si l'on pense à des modes d'action encore inexplorés. Une autre raison semble pour le moins évidente : la méconnaissance des cibles thérapeutiques et ceci au niveau le plus intime de la cible, sa conformation native, celle qu'elle a réellement in vivo, lorsqu'elle agit dans son environnement cellulaire. On peut connaître l'enchaînement des acides aminés d'une protéine et tout ignorer de sa structure tridimensionnelle qui la rend active dans tel ou tel mécanisme. Ceci est particulièrement vrai pour les protéines transmembranaires. Or, dans le Top 100 des médicaments, plus de 60 % ciblent des protéines membranaires. « Dans une maladie, il y a toujours un moment où un récepteur membranaire est concerné. On estime à environ 3 000 les cibles thérapeutiques, 2 000 sont des protéines membranaires mais seulement 10 % sont connues », explique Pierre Falson, directeur de recherche CNRS à l'IBCP (Institut de biologie et chimie des protéines) et directeur scientifique de Calixar. « Le développement de nouveaux médicaments piétine essentiellement par une incapacité à obtenir les cibles thérapeutiques dans des conditions fiables et stables afin de pouvoir les étudier et concevoir un médicament adapté. » Aujourd'hui on extrait et isole des protéines membranaires sous une forme plus ou moins altérée, non fonctionnelle. Faute de mieux les développements de principes actifs débutent sur des protéines dont la structure est approximative. La société en cours de création proposera aux sociétés pharmaceutiques un service d'extraction, solubilisation et purification de protéines membranaires avec la garantie de leur fonctionnalité.

Calixar apporte ainsi une contribution importante au développement de nouveaux médicaments et de vaccins : « Le client fournit le gène codant la protéine ou apporte ses cultures cellulaires et nous lui rendons des protéines membranaires stabilisées et fonctionnelles après un délai de 2 à 3 mois », indique Emmanuel Dejean cofondateur, en charge du développement de la société. Une partie des recherches menées par Pierre Falson concerne les mécanismes de chimiorésistance. Celle-ci s'explique par le rôle de certaines protéines transmembranaires qui jouent un rôle de "pompe" cellulaire en extrayant de la cellule les molécules toxiques (typiquement un principe actif de médicament). Pour étudier ces protéines, Pierre Falson et Anthony Coleman pour la partie chimie, ont mis au point des molécules très spécifiques pour extraire ces protéines tout en sauvegardant au mieux leur conformation. C'est la clé de ce développement. Le repliement de ces protéines est stabilisé du fait de leur situation au sein de la double couche lipidique de la paroi cellulaire. Pour extraire la protéine, il faut utiliser des molécules qui viendront en compétition des lipides cellulaires : typiquement des détergents amphiphiles avec une tête hydrophile et une queue lipophile. De nombreux détergents existent, mais s'ils réalisent bien l'élimination des lipides, ils laissent la protéine se déplier au hasard des interactions moléculaires locales : elle se dénature, ce qui oblige à réaliser une étape de renaturation qui est empirique et ne garantit pas le retour de la protéine dans sa confirmation d'origine. Toute l'astuce du développement est d'avoir conçu des détergents particuliers. Ces molécules de masse molaire autour de 700 g/mol ont une tête hydrophile capable de former des ponts salins multiples et une queue aliphatique. De plus, en jouant sur la longueur de la queue aliphatique, on module son action. « Les molécules avec des chaînes courtes perturbent les membranes sans les disperser, et permettent ainsi dans une première phase d'extraction d'éliminer une bonne partie des protéines sans intérêt pour l'étude. Dans une deuxième phase, des molécules avec des chaînes plus longues extraient les protéines d'intérêt et les stabilisent dans une conformation active, elles tissent un cocon stabilisant autour de la protéine. Ces détergents structurants sont réversibles : une fois la protéine isolée et purifiée, on peut modifier son environnement tout en conservant son activité. C'est de la chimie supramoléculaire », explique Pierre Falson. Plus qu'une molécule, c'est toute une gamme de produits (brevetés) et un protocole de purification que l'équipe a mis au point.

 

 

Se pose alors la question de la valorisation de ces résultats. Créer une société de synthèse et de vente de ces nouveaux détergents présentait un risque de mauvaise utilisation, donc d'échec et une valeur ajoutée limitée. Emmanuel Dejean, plus tourné vers l'économie, a pensé à un autre modèle : la prestation de service d'extraction et de purification de protéine membranaire. « En conservant la conception des détergents et le savoir-faire d'utilisation, Calixar pourra être très réactif vis-à-vis des problèmes posés par les entreprises pharmaceutiques et les biotechs », affirme Emmanuel Dejean. La jeune start-up a ainsi l'ambition d'être la solution au problème d'instabilité des protéines membranaires que rencontrent régulièrement les entreprises de ce secteur d'activité. Le service va même plus loin avec du design de protéines et leur production par expression des gènes adéquats dans des cellules, bactéries, levures, sans oublier la preuve de la fonctionnalité de la protéine produite. Ce savoir-faire n'est pas réservé à la fabrication de médicaments par screening ou basé sur la structure et peut servir aussi à la conception d'anticorps thérapeutiques ou pour le diagnostic, et de vaccins à partir d'antigènes (membranaires). Ces nouveaux détergents ont une autre propriété : ils facilitent la cristallisation des protéines en favorisant leur rapprochement et leur empilement dans le réseau cristallin. Et une bonne cristallisation est le passage obligé pour la détermination de sa structure par cristallographie RX, et le drug design. Avant même d'être créée fin 2010, Calixar a déjà deux clients et du travail assuré pour 2011.

 

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