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Calixar

CHRISTIAN GUYARD

Chiffres clés

Fin 2010 Création à Lyon Gerland ;

4 personnes

50 k€ Capital social

35 k€ Concours national d'aide à la création d'entreprise technologique (Émergence)

160 k€ Premier chiffre d'affaires prévu en 2011

Calixar

Les deux créateurs de la société Calixar : Pierre Falson (à gauche) et Emmanuel Dejean (à droite).

© © Calixar

La société a développé une gamme de molécules et un protocole pour extraire, solubiliser et purifier les protéines membranaires en conservant leur conformation native.

Le constat est mondial : le nombre de nouvelles molécules pharmaceutiques stagne malgré les milliards de dollars investis. Manque d'imagination ? Sans doute, si l'on pense à des modes d'action encore inexplorés. Une autre raison semble pour le moins évidente : la méconnaissance des cibles thérapeutiques. On peut connaître l'enchaînement des acides aminés d'une protéine et tout ignorer de sa structure tridimensionnelle qui la rend active dans tel ou tel mécanisme. Ceci est particulièrement vrai pour les protéines transmembranaires. « Dans une maladie, il y a toujours un moment où un récepteur membranaire est concerné. On estime à environ 3 000 les cibles thérapeutiques, 2 000 sont des protéines membranaires mais seulement 10 % sont connues », explique Pierre Falson, directeur de recherche CNRS à l'IBCP Institut de biologie et chimie des protéines et directeur scientifique de Calixar. Aujourd'hui, on extrait et isole des protéines membranaires sous une forme plus ou moins altérée, non fonctionnelle. Faute de mieux, les développements de principes actifs débutent sur des protéines dont la structure est approximative.

La société en cours de création proposera aux sociétés pharmaceutiques un service d'extraction, solubilisation et purification de protéines membranaires avec la garantie de leur fonctionnalité. Calixar apporte une contribution importante au développement de nouveaux médicaments et de vaccins : « Le client fournit le gène codant la protéine ou ses cultures cellulaires et nous lui rendons des protéines membranaires stabilisées et fonctionnelles après un délai de 2 à 3 mois », indique Emmanuel Dejean, cofondateur. Une partie des recherches menées par Pierre Falson concerne les mécanismes de chimiorésistance. Celle-ci s'explique par le rôle de certaines protéines transmembranaires qui jouent un rôle de « pompe » cellulaire en extrayant de la cellule les molécules toxiques (typiquement un principe actif). Pour étudier ces protéines, Pierre Falson et Anthony Coleman, pour la partie chimie, ont mis au point des molécules très spécifiques pour extraire ces protéines tout en sauvegardant au mieux leur conformation. Le repliement de ces protéines est stabilisé du fait de leur situation au sein de la double couche lipidique de la paroi cellulaire. Pour extraire la protéine, il faut utiliser des molécules qui viendront en compétition des lipides cellulaires : typiquement des détergents amphiphiles avec une tête hydrophile et une queue lipophile. De nombreux détergents existent, mais ces techniques ne garantissent pas le retour de la protéine dans sa confirmation d'origine. Les molécules proposées par Calixar avec une masse molaire autour de 700 ont une tête hydrophile capable de former des ponts salins multiples et une queue aliphatique. De plus, en jouant sur la longueur de la queue aliphatique, on module son action. « Les molécules avec des chaînes courtes perturbent les membranes sans les disperser, et permettent, dans une première phase d'extraction, d'éliminer une bonne partie des protéines sans intérêt pour l'étude. Dans une deuxième phase, des molécules avec des chaînes plus longues extraient les protéines d'intérêt et les stabilisent dans une conformation active, elles tissent un cocon stabilisant autour de la protéine. Ces détergents structurants sont réversibles : une fois la protéine isolée et purifiée, on peut modifier son environnement tout en conservant son activité. C'est de la chimie supramoléculaire », explique Pierre Falson. Plus qu'une molécule, c'est toute une gamme de produits (brevetés) et un protocole de purification que l'équipe a mis au point. Afin de valoriser ces résultats, les cofondateurs proposent des service d'extraction et de purification de protéine membranaire. « En conservant la conception des détergents et le savoir-faire d'utilisation, Calixar pourra être très réactif vis-à-vis des problèmes posés », affirme Emmanuel Dejean. Le service va même plus loin avec du design de protéines et leur production par expression des gènes adéquats dans des cellules, bactéries, levures, sans oublier la preuve de la fonctionnalité de la protéine produite. Ce savoir-faire n'est pas réservé à la fabrication de médicaments par screening ou basé sur la structure et peut servir aussi à la conception d'anticorps thérapeutiques ou pour le diagnostic, et de vaccins à partir d'antigènes. Ces nouveaux détergents ont une autre propriété : ils facilitent la cristallisation des protéines en favorisant leur rapprochement et leur empilement dans le réseau cristallin. Calixar a déjà deux clients et du travail assuré pour 2011.

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