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Bisnorcymserine C21H25N3O2

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Bisnorcymserine C21H25N3O2

Synthèse de la Bisnorcymserine

(3aS,8aR)-N-[4-(1-methylethyl)phenyl]carbamic acid 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-3a-methylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl ester DATE PRIORITAIRE : 1997 DÉCOUVREUR : AXONYX ANTI-ALZHEIMER

Intermédiaires

I phthalimide potassium salt

II 1,3-dibromopropane

III 2-(3-bromopropyl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione

IV 3-oxobutanoic acid ethyl ester

V alpha-acetyl-1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindolepentanoic acid ethyl ester

VI 4-methoxybenzenediazonium chloride

VII 5-(1,3-dioxo-2-isoindolinyl)-2-[2-(4-methoxyphenyl) hydrazono]pentanoic acid ethyl ester

VIII 3-[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-5-methoxy -1H-indole-2-carboxylic acid ethyl ester

IX 5-methoxy-1H-indole-3-ethanamine

X chloroformic acid methyl ester

XI N-[2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]carbamic acid methyl ester

XII (bromomethyl)benzene

XIII N-[2-[5-methoxy-1-(phenylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl] carbamic acid methyl ester

XIV N-[2-[2,3-dihydro-5-methoxy-2-oxo-1-(phenylmethyl)-1H-indol-3 -yl]ethyl]carbamic acid methyl ester

XV iodomethane

XVI N-[2-[(3S*)-2,3-dihydro-5-methoxy-3-methyl-2-oxo-1-(phenylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl]carbamic acid methyl ester

XVII (3aS*,8aR*)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-methoxy-1,3a-dimethyl -8-(phenylmethyl)pyrrolo[2,3-b]indole

XVIII (3aS,8aR)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-methoxy-1,3a-dimethyl -8-(phenylmethyl)pyrrolo[2,3-b]indole

XIX (3aS,8aS)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-methoxy-1,1,3a-trimethyl-8 -(phenylmethyl)pyrrolo[2,3-b]indolium iodide

XX (3S)-3-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-5-methoxy-3-methyl-1-(phenylmethyl)-1H-indol-2-ol

XXI (3S)-2,3-dihydro-2-hydroxy-5-methoxy-N,N,N,3-tetramethyl-1- (phenylmethyl)-1H-indole-3-ethanaminium iodide

XXII benzylamine

XXIII (3aS,8aR)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-methoxy-3a-methyl-1,8-bis(phenylmethyl)pyrrolo[2,3-b]indole

XXIV (3aS,8aR)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-3a-methyl-1,8-bis(phenylmethyl)pyrrolo[2,3-b]indol-5-ol

XXV 4-(1-methylethyl)phenyl isocyanate

XXVI N-[4-(1-methylethyl)phenyl]carbamic acid (3aS,8aR)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-3a-methyl-1,8-bis(phenylmethyl)pyrrolo[2,3-b]indol-5-yl ester

XXVII 4-methoxybenzenamine

XXVIII 4-(1-methylethyl)benzenamine

XXIX phosgene

Bibliographie

- WO9902154 (1999) Priority: US19970052087P, 09 Jul. 1997 (Axonyx, US ; NAT INST HEALTH, US) - WO0248150 (2002) Priority: US20000245329P, 02 Nov. 2000 - Préparation de VI et IX : Total Synthesis Method For Making An Indole Structure Derivative Product Class, Of The Triptamine Type, In Particular Of Melatonine Or N-Acetyl-5-Methoxytriptamine Type, Having A High Purity Degree And Easily Soluble, For Therapeutic Use Against Acquired Immuno-Deficiency Syndromes.: EP0330625 (1989) Priority : IT19880019549, 25 Feb. 1988 (Iflo SAS, Italy)) - Préparation de XVIII : N.H. Greig et al., Total Syntheses and Anticholinesterase Activities of (3aS)-N(8)-Norphysostigmine, (3aS)-N(8)-Norphenserine, Their Antipodal Isomers, and Other N(8)-Substituted Analogues, J. Med. Chem. 1997 Aug, 40(18): 2895-901 - Préparation de XXIV : N.H. Greig et al., Syntheses and Anticholinesterase Activities of (3aS)-N1,N8-Bisnorphenserine, (3aS)-N1,N8-Bisnorphysostigmine, Their Antipodal Isomers, and Other Potential Metabolites of Phenserine, J. Med. Chem. 1998 Jun, 41(13): 2371-9 - C. Bartolucci et al., Kinetics of Torpedo californica Acetylcholinesterase Inhibition by Bisnorcymserine and Crystal Structure of the Complex with its Leaving Group, Biochem J. 2012 Mar 6. - M.A. Kamal et al., Kinetics of human serum butyrylcholinesterase and its inhibition by a novel experimental Alzheimer therapeutic, bisnorcymserine, J Alzheimers Dis. 2006 Sep;10(1):43-51.

Commentaires

- Bisnorcymserine est un inhibiteur très puissant et sélectif de la butyrylcholinestérase (BuChE). Il vise la maladie d'Alzheimer via l'inhibition sélective de butyrylcholinestérase ainsi qu'une modification de l'activité de la maladie par l'intermédiaire de l'inhibition de la protéine précurseur d'amyloïde (APP). Dans les études précliniques, BNC a prouvé sa sécurité et une excellente demi-vie. La molécule a un profil préclinique intéressant autorisant un développement clinique chez les patients souffrant de la maladie d'Alzheimer et la démence.

Novembre 2012 : Recrutement de volontaires adultes sains pour la phase I. Date de fin de phase I, décembre 2013. Bisnorcymserine (BNC) aide à améliorer le fonctionnement du cerveau et les symptômes chez les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer. BNC est conçu pour bloquer un produit chimique qui affecte les neurones et leur communication les uns avec les autres. Sponsor : National Institute on Aging (NIA) NCT01747213

Décembre 2010 : QR Pharma, Inc., annonce que la FDA américaine a accepté la demande d' Investigational New Drug application (IND) permettant le démarrage d'essais cliniques pour l'évaluation de la sécurité et de l'efficacité de BNC.

Novembre 2008 : TorreyPines a accordé à QR Pharma les droits mondiaux de Posiphen (TM), bisnorcymcerine et phenserine pour le traitement de la maladie d'Alzheimer et autres désordres cognitifs.

Octobre 2008 : Cenomed BioSciences et TorreyPines Therapeutics entament un accord de licence exclusive. Dans ce cadre, Cenomed a acquis auprès de TorreyPines Therapeutics les droits de développement mondiaux détenus par TorreyPines sur trois produits : Phenserine, Posiphen (TM) et Bisnorcymcerine, pour la défense chimique et la défense antiterroriste. Cenomed entend développer ces composés pour une utilisation potentielle dans la prévention de la toxicité après une exposition à des agents chimiques organophosphorés neurotoxiques, y compris le sarin, agent de guerre chimique, le soman, le tabun et le VX.

Juin 2006 : Axonyx et TorreyPines annoncent leur fusion.

Réactifs

- Na, AcONa, HCl, NaOH, H2SO4, Et3N, NaH, DMSO, BnNMe3Br, Red-Al, BBr3, H2, Pd(OH)2/C, NaNO2.

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