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Aurélie Dureuil

SUR LE SITE D'HUNINGUE DE NOVARTIS, LE LABORATOIRE APPLIQUE LES 4S.

© © Novartis

Si les méthodes mises en œuvre dans les installations de bioproduction sont semblables à celles utilisées dans l'industrie pharmaceutique traditionnelle, les cultures de cellules engendrent un nombre important de paramètres et variables qui doivent être pris en compte simultanément. La complexité de la production s'en ressent dans les efforts d'optimisation.

« Les besoins sont identiques à ceux de la pharmacie traditionnelle, mais le challenge réside dans le grand nombre de données à prendre en compte », introduit Per Vase, spécialiste sénior 6 Sigma de NNE Pharmaplan. Une analyse complétée par Anders Krabek, spécialiste sénior Lean de la société d'ingénierie (danoise) : « Pour le Lean, c'est aussi la même approche dans ces deux industries, avec de petites différences d'applications. En général, l'industrie pharmaceutique traditionnelle était plus critique sur les coûts tandis que les biotechnologies étaient plus axées sur la rapidité d'accès au marché. Aujourd'hui, nous voyons de plus en plus que les priorités sont les mêmes : la qualité, les coûts et la rapidité d'accès au marché ». Et les méthodes d'amélioration voire d'optimisation de la production sont utilisées de la conception des usines à la production en routine.

Ainsi, pour son projet Biolaunch à Vitry-sur-Seine (Val-de-Marne), Sanofi-Aventis a appliqué des bases de Lean Management pour le schéma d'implantation, l'organisation des flux de matières, etc. « Nous avons créé une zone d'activité biotech compacte », témoigne Jean-Philippe Lopez, responsable du projet. Le bâtiment de production (Jacob Production) entre en phase de qualification et les tests de performance sur le procédé devraient débuter en septembre. Les installations fonctionnent conjointement avec les laboratoires de développement et pilotes (Jacob Développement) et le magasin dédié à la préparation des matières premières et au stockage des produits finis. « Cette proximité physique des installations a été voulue dans l'optique de faciliter les synergies entre le développement de procédés et la production. Nous avons ainsi la possibilité de travailler à différentes échelles qui sont parfaitement transposables à l'échelle industrielle, souligne Jean-Philippe Lopez. Un autre élément dans la conception du bâtiment Jacob Production est la mise en place d'une logistique très courte permettant d'assurer un flux de matière optimal. » Ces choix ont été faits au début du projet en 2008. « Notre objectif était de faire simple, sans pertes de temps et de contrôle dans les phases de développement. Comme nous transposons actuellement un process existant, nous avons veillé à garantir la similarité des équipements », précise le responsable du projet. En effet, le site Biolaunch accueillera la production de l'Aflibercept de Regeneron. En parallèle, Sanofi-Aventis y développera ses futurs biomédicaments sur ces équipements polyvalents. « Nos deux lignes de production sont installées sur deux niveaux et peuvent être croisées. Ainsi, si par exemple la centrifugeuse du niveau 1 est indisponible, nous pouvons transférer le produit sur celle du niveau 2. C'est un exemple simple des concepts que nous avons intégrés dans le projet initial », ajoute-t-il. Le maître mot étant la flexibilité de ces installations qui serviront au lancement de produits. L'approche adoptée par Sanofi- Aventis, pour ce projet d'unité, s'apparente à des méthodes Lean. Une tendance confirmée par Anders Krabek de NNE Pharmaplan : « Avec la méthodologie Lean, nous travaillons sur l'excellence opérationnelle. Nous l'appliquons sur l'organisation, les opérations de support, la mise en place des flux, etc. Nous avons enregistré de grands succès d'intégration de ces principes pour de nouvelles usines. Nous appelons ça le Design for operation excellence (Dopex) ». En effet, il est difficile d'appliquer la méthodologie 6 Sigma sur la mise au point de procédés pour de nouveaux biomédicaments. « Cette méthode repose sur des analyses statistiques. Elle a été développée dans l'industrie de grande série comme l'automobile et doit être adaptée à l'industrie pharmaceutique, plus particulièrement pour le lancement de produits », constate Jean-Philippe Lopez (Sanofi-Aventis). Il pointe notamment le manque quantitatif de données de production, eu égard au faible nombre de lots produits : « Au moment du passage en phase industrielle du procédé, on a peut-être réalisé cinq lots significatifs. Nous développons des outils adaptés à ce concept afin de faire les analyses de robustesse le plus tôt possible ». Il n'exclut pas cependant l'utilisation de la méthode 6 Sigma en production établie. Il cite l'exemple du site de bioproduction de Sanofi-Aventis à Francfort sur lequel « le 6 Sigma a été largement utilisé, avec succès ».

Si Per Vase prévoit que « l'utilisation du 6 Sigma pour les nouvelles productions va se développer », le responsable de cette méthode chez NNE Pharmaplan constate que sa mise en œuvre est motivée par l'introduction du Quality by Design pour les productions nouvelles et existantes. « Cela permet d'augmenter le niveau de connaissances sur le procédé », souligne-t-il.

Une appropriation des méthodes

 

Certaines sociétés de biotechnologies s'approprient les méthodologies classiques pour la mise en place d'outils qui leur sont propres. A l'exemple de Novartis. « Le groupe a lancé le projet IQP (innovation, quality and productivity). L'innovation permet de créer de la valeur, la qualité de délivrer de la valeur et la productivité de récupérer de la valeur. Nous utilisons toutes les méthodologies et outils de l'amélioration continue du Lean (5S, value stream mapping, kaizen... ) et du 6 Sigma (études de stabilité et de capabilité de nos process) », confie Anthony Durieux, responsable IQP pour le site de bioproduction d'Huningue de Novartis. Au niveau de la production, l'organisation a été revue il y a deux ans afin de favoriser la communication et la prise d'initiatives dans un esprit Lean. Ainsi, toutes les fonctions production, assurance qualité, maintenance, etc. sont représentées dans chaque unité de production dans un seul open-space. Cette nouvelle organisation « à plat » se limite à trois niveaux hiérarchiques. Le site Novartis d'Huningue compte deux unités de bioproduction. L'une est multiproduit (production de deux anticorps monoclonaux commerciaux), tandis que sur l'autre, le transfert d'un 3e produit commercial est en cours. De plus, le site de 350 personnes est voué à accueillir prochainement de nouvelles molécules commerciales. La flexibilité est donc également indispensable pour le laboratoire suisse. Deux objectifs majeurs de l'IQP reflètent la réponse à cette problématique. « Le premier nommé throughput time vise à travailler sur les temps de cycle, de la réception de la matière première à la livraison du bioproduit sur le site de remplissage et conditionnement. Nous avons travaillé sur la réduction du temps de relecture des dossiers de lots, la standardisation du planning du contrôle analytique, etc. Nous avons essayé de gagner du temps sur chacune des parties du cycle, même si les étapes de process sont un peu moins flexibles », indique Anthony Durieux. Un deuxième objectif, throughput rate, consiste à réduire les périodes de non production. « Ces arrêts qui peuvent être liés à des arrêts techniques, des changements de batch, ou de produit », souligne le responsable IQP. Le site d'Huningue est ainsi passé de temps de production d'environ 68 % au début du projet à 95 % aujourd'hui. Pourtant, si ces projets permettent d'augmenter les temps de production, les actions concernent peu les étapes de process. « Sur la production pure, notre approche « Lean-6Sigma » est de simplifier au maximum les processus et de comprendre la variabilité de nos process afin de cibler les étapes sur lesquelles nous devons nous concentrer, celles sur lesquelles nous avons le moins de marge d'erreurs pour éviter le risque d'avoir un lot hors spécification qui serait une perte financière importante pour le site », détaille Anthony Durieux qui pointe néanmoins les spécificités de la bioproduction qui font que « quelquefois, les méthodes traditionnelles d'analyses de données (statistiques, régressions...) ne suffisent pas pour comprendre le process ». En effet, les cellules sont sensibles à de multiples paramètres en temps réel, comme le pH, la température, le taux d'oxygène, etc. « Il est parfois difficile de déceler le réglage optimum. Nous devons recourir alors à des méthodes d'analyse de variables multiples pour être plus précis et pertinents », confie Anthony Durieux. Des difficultés liées à la bioproduction que pointe également Per Vase de NNE Pharmaplan. « Certains challenges de la bioproduction résident dans le grand nombre de données. Par exemple, pour la fermentation, il faut un spectre complet qu'il n'est pas aisé d'obtenir. Et ces méthodes concernent l'ensemble du cycle. Il n'est pas possible d'agir uniquement sur l'étape de fermentation, par exemple. Les opérations de purification doivent être également concernées. Ces méthodes obligent à regarder la cohérence du process dans son ensemble », conclut-il.

 

« Simplifier au maximum les processus et comprendre la variabilité de nos process » (Anthony Durieux)

 

LES 4S DE NOVARTIS À MI-CHEMIN DU LEAN ET DU 6 SIGMA

Si le Lean repose, entre autres, sur le PDCA (plan, do, check, et act) et le 6 Sigma sur le DMAIC (définir, mesurer, analyser, innover et contrôler), la méthode de Novartis a retenu les 4S. « Le premier, Scope, vise à comprendre, identifier et définir les paramètres qui vont permettre de mesurer l'objectif à atteindre, comprendre le process et lier toutes les causes. Ensuite, Seek consiste à comprendre les causes ayant le plus d'impact sur le résultat que l'on veut améliorer, analyser toutes les données historiques pour essayer de les comprendre et établir une classification des principales causes. La 3e étape, Solve, repose sur la mise en place de la solution. Enfin, Sustain permet de faire que la solution dure dans le temps avec des outils installés de façon pérenne », détaille Anthony Durieux, responsable IQP sur site Novartis d'Huningue. Ainsi, si le nombre d'étapes varie quelque peu, les grands principes restent les mêmes.

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