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Biodisponibilité : Une technique améliore l'index thérapeutique

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Biodisponibilité : Une technique améliore l'index  thérapeutique

Ce n'est pas tout d'identifier une cible thérapeutique, de développer le traitement, de l'évaluer en clinique, il faut aussi s'assurer qu'il ait le temps d'atteindre sa cible, une fois dans l'organisme.

Ce n'est pas tout d'identifier une cible thérapeutique, de développer le traitement,de l'évaluer en clinique, il faut aussi s'assurer qu'il ait le temps d'atteindre sa cible, une fois dans l'organisme.

Un médicament efficace a inévitable-ment besoin d'avoir une demi-vie relativement précise dans la circulation sanguine, le temps d'atteindre sa cible avant d'être dégradé par des enzymes du foie. Il doit aussi être biodisponible juste le temps qu'il faut pour ne pas entraîner non plus d'excès de réponse thérapeutique (et donc d'effets potentiellement toxiques). On parle d'index thérapeutique. Une des façons les plus répandue de l'améliorer est l'encapsulation de médicaments dans des nanoparticules. La société Amplyx, jeune pousse de Palo Alto (San Francisco, San Diego), essaimage de l'université de Stanford, a mis au point une technologie qui séquestre les médicaments à l'intérieur des cellules. La société a développé une plateforme technologique, basée sur des petites molécules chimiques originales, les SLF, que les chercheurs attachent chimiquement aux médicaments existants, constituant



Le Lyonnais Erytech Pharma utilise aussi les hématies

L'idée de retenir les médicaments dans les cellules pour améliorer l'index thérapeutique n'est pas nouvelle. L'exemple le plus emblématique en France est celui de la société lyonnaise, spécialisée
dans l'encapsulation de médicaments dans des érythrocytes (globules rouges). Actuellement en phase III, son produit phare, le Graspa, L-asparginase vient d'être désigné médicament orphelin par la FDA, dans le traitement de la Leucémie aigüe lymphoblastique. Il l'était déjà en Europe depuis octobre 2006. Le Français a décliné trois technologies autour des hématies. Le Cleav'Ery System qui encapsule des enzymes thérapeutiques. La deuxième technologie, l'Oxygen'Ery System, exploite la faculté du globule rouge à fournir de l'oxygène aux tissus. Et le Deliv'Ery System, permet de moduler la demi-vie d'un globule rouge, en modifiant sa membrane.
Objectif : le faire vieillir prématurément.





ainsi une nouvelle molécule. Le complexe médicament-SLF, quant à lui, se rattache spécifiquement à un groupement protéique présent dans le compartiment intracellulaire. Ce complexe protéique chaperon, le FK506-binding protein (FKBP), est présent en grande quantité dans les globules rouges, en particulier. Résultat : une biodisponibilité améliorée, un métabolisme hépatique réduit et l'organisme se débarrasse plus lentement des traces de médicaments.

Une biodisponibilité améliorée jusqu'à 20 fois chez la souris
C'est en étudiant la rapamycine, un immunosuppresseur dont il a été observé qu'il restait longtemps dans le sang, que les chercheurs ont identifié ce complexe protéique chaperon. Ils ont découvert dans la structure de ce médicament, dérivé d'une bactérie du sol, le groupement FKBP. Ils se sont interrogés sur la possibilité de généraliser cette astuce moléculaire de façon à augmenter l'index thérapeutique de nombreux médicaments. La présence pendant un laps de temps trop court dans le sang pose des problèmes d'observance pour les patients, contraints de multiplier les prises médicamenteuses journalières, comme les patients atteints d'affection de longue durée. C'est le cas du Sida. Amplyx se concentre sur un inhibiteur de protéase et tente d'apporter la preuve de concept. Ce qui risque de poser un problème en termes d'application large de la technologie est la façon dont les médicaments transformés réagiront, notamment sur un plan toxique. La société a donc greffé un fragment SLF à l'inhibiteur de protéase, de façon à le rendre affine pour le complexe FKBP. La biodisponibilité a été améliorée jusqu'à 20 fois chez la souris. Mieux encore, aujourd'hui les patients combinent l'inhibiteur de protéase au ritonavir (un inhibiteur de l'activité des enzymes du foie), pour ralentir la dégradation du médicament par le foie. Ce produit n'est pas sans effets secondaires toxiques. La technologie innovante pourrait affranchir les patients de prendre le ritonavir. La nature combinatoire de la synthèse des molécules SLF entrouvre des quantités de possibilités. Les chercheurs essaient de travailler de façon plus prédictive avec des modifications semi-hasardeuses. Les pharmacologistes sont même plus ambitieux, ils espèrent améliorer les médicaments en touchant à leur design. Sans doute que dans la nature, de nombreux produits portent ces fonctionnalités chimiques qui améliorent les caractéristiques pharmacologiques.
Nadia Timizar

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