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Béraprost C24H30O5

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Béraprost C24H30O5

2,3,3A,8B-TETRAHYDRO-2-HYDROXY-1-(3-HYDROXY-4-METHYL-1-OCTEN-6-YNYL)-1H-CYCLOPENTA[B]BENZOFURAN-5-BUTANOIC ACID BREVET : TORAY DATE PRIORITAIRE : 1982 DÉVELOPEURS : TORAY ASTELLAS (JAPON) ; LUNG RX (ÉTATS-UNIS) MÉDICAMENT ORPHELIN : HYPERTENSION ARTÉRIELLE PULMONAIRE

Intermédiaires

I cyclopentadiene

II cis-1,4-dibromo-2-cyclopentene

III 2,4,6-tribromophenol

IV cis-1,4-bis(2,4,6-tribromophenoxy)-2-cyclopentene

V (2R*,4S*)-3,5-dibromo-2-[[4-(2,4,6-tribromophenoxy)- 2-cyclopenten-1-yl]oxy]phenylmagnesium bromide

VI (R*,R*)-5,7-dibromo-3a,8b-dihydro-3H-cyclopenta[b]benzofuran

VII (R*,R*)-7-bromo-3a,8b-dihydro-3H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-ylmagnesium bromide

VIII (R*,R*)-7-bromo-3a,8b-dihydro-3H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-carboxylic acid

IX 1,3,5-trioxane

X (1alpha,2beta,3aalpha,8balpha)-7-bromo-2,3,3a,8b-tetrahydro- 2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-carboxylic acid

XI (1alpha,2beta,3aalpha,8balpha)-7-bromo-2,3,3a,8b-tetrahydro- 2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-carboxylic acid methyl ester

XII (1alpha,2beta,3aalpha,8balpha)-2,3,3a,8b-tetrahydro-2-hydroxy- 1-(hydroxymethyl)-1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-carboxylic acid methyl ester

XIII 1,1-diethoxyethane

XIV (4aalpha,5aalpha,10balpha,10cbeta)-3,4a,5,5a,10b,10c-hexahydro-3-methyl-1H-dioxino[5,4-a]cyclopenta[b]benzofuran-7-carboxylic acid methyl ester

XV (4aalpha,5aalpha,10balpha,10cbeta)-3,4a,5,5a,10b,10c-hexahydro-3-methyl-1H-dioxino[5,4-a]cyclopenta[b]benzofuran-7-methanol

XVI (4aalpha,5aalpha,10balpha,10cbeta)-7-(chloromethyl)-3,4a,5,5a,10b,10c-hexahydro-3-methyl-1H-dioxino[5,4-a] cyclopenta[b]benzofuran

XVII (4aalpha,5aalpha,10balpha,10cbeta)-(3,4a,5,5a,10b,10c-hexahydro-3-methyl-1H-dioxino[5,4-a]cyclopenta[b]benzofuran-7-yl) methylmagnesium chloride

XVIII 2-oxetanone

XIX (4aalpha,5aalpha,10balpha,10cbeta)-3,4a,5,5a,10b,10c-hexahydro-3-methyl-1H-dioxino[5,4-a]cyclopenta[b]benzofuran-7-butanoic acid

XX (4aalpha,5aalpha,10balpha,10cbeta)-3,4a,5,5a,10b,10c-hexahydro-3-methyl-1H-dioxino[5,4-a]cyclopenta[b]benzofuran- 7-butanoic acid methyl ester

XXI (1alpha,2beta,3aalpha,8balpha)-2,3,3a,8b-tetrahydro-2-hydroxy- 1-(hydroxymethyl)-1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-butanoic acid methyl ester

XXII chlorodimethyl(1,1-dimethylethyl)silane

XXIII (1alpha,2beta,3aalpha,8balpha)-2,3,3a,8b-tetrahydro-2-hydroxy- 1-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)siloxy]methyl]-1H-cyclopenta[b] benzofuran-5-butanoic acid methyl ester

XXIV acetic anhydride

XXV (1alpha,2beta,3aalpha,8balpha)-2-(acetyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1-[[dimethyl (1,1 dimethylethyl)siloxy]methyl]-1H-cyclo enta [b]benzofuran-5-butanoic acid methyl ester

XXVI (1alpha,2beta,3aalpha,8balpha)-2-(acetyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1-(hydroxymethyl)- 1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-butanoic acid methyl ester

XXVII (1alpha,2beta,3aalpha,8balpha)-2-(acetyloxy)-1-formyl- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-butanoic acid methyl ester

XXVIII 3-methyl-2-oxo-5-heptynylphosphonic acid dimethyl ester

XXIX [1alpha(E),2beta,3aalpha,8balpha]-2-(acetyloxy)-2,3,3a, 8b-tetrahydro-1-(3-oxo-4-methyl-1-octen-6-ynyl)-1H-cyclopenta[b] benzofuran-5-butanoic acid methyl ester

XXX [1R*(1E,3S*),2R*,3aS*,8bS*]]-2-(acetyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1- (3-hydroxy-4-methyl-1-octen-6-ynyl)-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-butanoic acid methyl ester

XXXI [1R*(1E,3S*),2R*,3aS*,8bS*]]-2,3,3a,8b-tetrahydro-2-hydroxy- 1-(3-hydroxy-4-methyl-1-octen-6-ynyl)-1H-cyclopenta[b] benzofuran-5-butanoic acid methyl ester

Commentaires

Béraprost est un analogue synthétique de l'époprosténol (prostacycline) qui provoque une vasodilatation et empêche l'agrégation plaquettaire.

Indication : hypertension artérielle pulmonaire, amélioration de l'ulcère, de douleurs et sensation de froid qui accompagnent les occlusions chroniques artérielles. Béraprost est en cours de plusieurs essais cliniques comme sel de sodium et dans des formulations à libération modifiée (TRK-100STP).

8 mars 2010 : Béraprost est en cours Phase III de l'essai pour le traitement de l'insuffisance rénale chronique.

Promoteur : Toray Industries avec Astellas Pharma.

Janvier 2010 : phase IV pour un achèvement en décembre 2010. « Effet de la prostaglandine I2 (Na Béraprost), administré par voie orale pendant huit semaines, sur le trouble fonctionnel des cellules endothéliales de type II sur des patients diabétiques avec symptômes de désordre minute du système circulatoire périphérique ». Promoteur : Astellas Pharma.

Octobre 2008 : Astellas Pharma achève la phase I de l'essai d'une combinaison de Béraprost avec AST-120 (Kremezin).

2007 : Lung Rx obtient les droits exclusifs pour développer une nouvelle formulation à libération modifiée orale de Béraprost sodium pour l'Amérique du Nord et l'Europe.

2001 : Béraprost obtient le statut de médicament orphelin dans l'UE.

Bibliographie

- Info brevet pour les dérivés de 5,6,7-Trinor-4, 8-Inter-M-Phenylene Prostaglandin I2 : EP0084856 (1983) Priority : JP19820006150, 20 Jan. 1982 (Toray Industries, Japan).

- Préparation de dérivés de 5,6,7-Trinor-4,8-Inter-M-Phenylene Pgi2 : JP59134787 (1984) Priority : JP19830005835, 19 Jan. 1983 (Toray Industries).

- Production de dérivés d'alcools allyliques optiquement actifs : JP63174938 (1988) Priority : JP19870005795, 13 Jan. 1987 (Toray Industries).

- Préparation de dérivés de 5,6,7-Trinor-4,8-Inter-M-Phenylene Pgi2 : WO903 (1990) Priority : JP19890046873, 27 Feb. 1989 (Toray Industries, Japan).

- Préparation de II : G. E. Heasley et al. J. Org. Chem. 1973, 38(24), 4109.

- Préparation de VIII : H. Nagase et al. Tetrahedron Lett. 1990, 31(31), 4493.

- Préparation de XXXVI : M.T. Dangya et al., Nauch. Trudy Erevan. Gosudarsk. Univ. Ser. Khim. Nauk. 1954, 44(2), 35-9.

- Préparation de XXXVII : R.S. Gyuli-Kevkhyan et al., Arm. Khim. Zh. 1973, 26(10), 837-42.

- Préparation de XXXIX : E.J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 5654.

Becker et Associates est une société spécialisée dans le conseil technologique chimique. Les informations publiées sont tirées de la base des données : "Future Generics Database", qui propose une compilation unique de renseignements sur les génériques de demain. Pour plus d'informations sur la synthèse et les brevets de molécules sur le marché comme en développement, contacter Olivier Mordacque, Ing. Ph.D. Tél. : +33(0)1 48 87 75 44 - omordacque@beckerdata.com - www.beckerdata.com

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