Intermédiaires
I cyclopentadiene
II cis-1,4-dibromo-2-cyclopentene
III 2,4,6-tribromophenol
IV cis-1,4-bis(2,4,6-tribromophenoxy)-2-cyclopentene
V (2R*,4S*)-3,5-dibromo-2-[[4-(2,4,6-tribromophenoxy)- 2-cyclopenten-1-yl]oxy]phenylmagnesium bromide
VI (R*,R*)-5,7-dibromo-3a,8b-dihydro-3H-cyclopenta[b]benzofuran
VII (R*,R*)-7-bromo-3a,8b-dihydro-3H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-ylmagnesium bromide
VIII (R*,R*)-7-bromo-3a,8b-dihydro-3H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-carboxylic acid
IX 1,3,5-trioxane
X (1alpha,2beta,3aalpha,8balpha)-7-bromo-2,3,3a,8b-tetrahydro- 2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-carboxylic acid
XI (1alpha,2beta,3aalpha,8balpha)-7-bromo-2,3,3a,8b-tetrahydro- 2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-carboxylic acid methyl ester
XII (1alpha,2beta,3aalpha,8balpha)-2,3,3a,8b-tetrahydro-2-hydroxy- 1-(hydroxymethyl)-1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-carboxylic acid methyl ester
XIII 1,1-diethoxyethane
XIV (4aalpha,5aalpha,10balpha,10cbeta)-3,4a,5,5a,10b,10c-hexahydro-3-methyl-1H-dioxino[5,4-a]cyclopenta[b]benzofuran-7-carboxylic acid methyl ester
XV (4aalpha,5aalpha,10balpha,10cbeta)-3,4a,5,5a,10b,10c-hexahydro-3-methyl-1H-dioxino[5,4-a]cyclopenta[b]benzofuran-7-methanol
XVI (4aalpha,5aalpha,10balpha,10cbeta)-7-(chloromethyl)-3,4a,5,5a,10b,10c-hexahydro-3-methyl-1H-dioxino[5,4-a] cyclopenta[b]benzofuran
XVII (4aalpha,5aalpha,10balpha,10cbeta)-(3,4a,5,5a,10b,10c-hexahydro-3-methyl-1H-dioxino[5,4-a]cyclopenta[b]benzofuran-7-yl) methylmagnesium chloride
XVIII 2-oxetanone
XIX (4aalpha,5aalpha,10balpha,10cbeta)-3,4a,5,5a,10b,10c-hexahydro-3-methyl-1H-dioxino[5,4-a]cyclopenta[b]benzofuran-7-butanoic acid
XX (4aalpha,5aalpha,10balpha,10cbeta)-3,4a,5,5a,10b,10c-hexahydro-3-methyl-1H-dioxino[5,4-a]cyclopenta[b]benzofuran- 7-butanoic acid methyl ester
XXI (1alpha,2beta,3aalpha,8balpha)-2,3,3a,8b-tetrahydro-2-hydroxy- 1-(hydroxymethyl)-1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-butanoic acid methyl ester
XXII chlorodimethyl(1,1-dimethylethyl)silane
XXIII (1alpha,2beta,3aalpha,8balpha)-2,3,3a,8b-tetrahydro-2-hydroxy- 1-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)siloxy]methyl]-1H-cyclopenta[b] benzofuran-5-butanoic acid methyl ester
XXIV acetic anhydride
XXV (1alpha,2beta,3aalpha,8balpha)-2-(acetyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1-[[dimethyl (1,1 dimethylethyl)siloxy]methyl]-1H-cyclo enta [b]benzofuran-5-butanoic acid methyl ester
XXVI (1alpha,2beta,3aalpha,8balpha)-2-(acetyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1-(hydroxymethyl)- 1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-butanoic acid methyl ester
XXVII (1alpha,2beta,3aalpha,8balpha)-2-(acetyloxy)-1-formyl- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-butanoic acid methyl ester
XXVIII 3-methyl-2-oxo-5-heptynylphosphonic acid dimethyl ester
XXIX [1alpha(E),2beta,3aalpha,8balpha]-2-(acetyloxy)-2,3,3a, 8b-tetrahydro-1-(3-oxo-4-methyl-1-octen-6-ynyl)-1H-cyclopenta[b] benzofuran-5-butanoic acid methyl ester
XXX [1R*(1E,3S*),2R*,3aS*,8bS*]]-2-(acetyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1- (3-hydroxy-4-methyl-1-octen-6-ynyl)-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-butanoic acid methyl ester
XXXI [1R*(1E,3S*),2R*,3aS*,8bS*]]-2,3,3a,8b-tetrahydro-2-hydroxy- 1-(3-hydroxy-4-methyl-1-octen-6-ynyl)-1H-cyclopenta[b] benzofuran-5-butanoic acid methyl ester
Commentaires
Béraprost est un analogue synthétique de l'époprosténol (prostacycline) qui provoque une vasodilatation et empêche l'agrégation plaquettaire.
Indication : hypertension artérielle pulmonaire, amélioration de l'ulcère, de douleurs et sensation de froid qui accompagnent les occlusions chroniques artérielles. Béraprost est en cours de plusieurs essais cliniques comme sel de sodium et dans des formulations à libération modifiée (TRK-100STP).
8 mars 2010 : Béraprost est en cours Phase III de l'essai pour le traitement de l'insuffisance rénale chronique.
Promoteur : Toray Industries avec Astellas Pharma.
Janvier 2010 : phase IV pour un achèvement en décembre 2010. « Effet de la prostaglandine I2 (Na Béraprost), administré par voie orale pendant huit semaines, sur le trouble fonctionnel des cellules endothéliales de type II sur des patients diabétiques avec symptômes de désordre minute du système circulatoire périphérique ». Promoteur : Astellas Pharma.
Octobre 2008 : Astellas Pharma achève la phase I de l'essai d'une combinaison de Béraprost avec AST-120 (Kremezin).
2007 : Lung Rx obtient les droits exclusifs pour développer une nouvelle formulation à libération modifiée orale de Béraprost sodium pour l'Amérique du Nord et l'Europe.
2001 : Béraprost obtient le statut de médicament orphelin dans l'UE.
Bibliographie
- Info brevet pour les dérivés de 5,6,7-Trinor-4, 8-Inter-M-Phenylene Prostaglandin I2 : EP0084856 (1983) Priority : JP19820006150, 20 Jan. 1982 (Toray Industries, Japan).
- Préparation de dérivés de 5,6,7-Trinor-4,8-Inter-M-Phenylene Pgi2 : JP59134787 (1984) Priority : JP19830005835, 19 Jan. 1983 (Toray Industries).
- Production de dérivés d'alcools allyliques optiquement actifs : JP63174938 (1988) Priority : JP19870005795, 13 Jan. 1987 (Toray Industries).
- Préparation de dérivés de 5,6,7-Trinor-4,8-Inter-M-Phenylene Pgi2 : WO903 (1990) Priority : JP19890046873, 27 Feb. 1989 (Toray Industries, Japan).
- Préparation de II : G. E. Heasley et al. J. Org. Chem. 1973, 38(24), 4109.
- Préparation de VIII : H. Nagase et al. Tetrahedron Lett. 1990, 31(31), 4493.
- Préparation de XXXVI : M.T. Dangya et al., Nauch. Trudy Erevan. Gosudarsk. Univ. Ser. Khim. Nauk. 1954, 44(2), 35-9.
- Préparation de XXXVII : R.S. Gyuli-Kevkhyan et al., Arm. Khim. Zh. 1973, 26(10), 837-42.
- Préparation de XXXIX : E.J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 5654.
Becker et Associates est une société spécialisée dans le conseil technologique chimique. Les informations publiées sont tirées de la base des données : "Future Generics Database", qui propose une compilation unique de renseignements sur les génériques de demain. Pour plus d'informations sur la synthèse et les brevets de molécules sur le marché comme en développement, contacter Olivier Mordacque, Ing. Ph.D. Tél. : +33(0)1 48 87 75 44 - omordacque@beckerdata.com - www.beckerdata.com
