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Enquête Antibiotiques : Une recherche active d'alternatives

Aurélie Dureuil
Enquête Antibiotiques : Une recherche active d'alternatives

Peu de nouveaux antibiotiques arrivent sur le marché.

© Patrick Guittet

Les chiffres de la résistance aux antibiothérapies sont alarmants. Si les industriels et les start-up se mobilisent, les recherches ne portent pas seulement sur la découverte de nouveaux antibiotiques mais aussi le développement d'alternatives.

Dans le domaine de l'antibiothérapie, les recherches sont variées et ne concernent pas seulement la découverte de nouvelles classes de médicaments. Il faut dire qu'il y a urgence, au vu de l'augmentation du phénomène de la résistance aux antibiotiques dans le monde. « Le rapport 2014 de l'OMS œndlr, Organisation mondiale de la santéæ sur la surveillance mondiale de la résistance aux antimicrobiens révèle que la résistance aux antibiotiques n'est plus un souci pour l'avenir ; c'est une réalité partout dans le monde aujourd'hui, qui risque de compromettre notre capacité à traiter des infections courantes dans la communauté comme dans les hôpitaux », signale l'organisation mondiale. L'OMS estime ainsi que « la résistance aux antibiotiques est à l'origine d'hospitalisations prolongées et entraîne une augmentation des dépenses médicales et de la mortalité. Dans la seule Union européenne, on estime que les bactéries pharmacorésistantes sont responsables chaque année de 25 000 décès, avec des coûts s'élevant à plus de 1,5 milliard de dollars (US $) en frais de santé et pertes de productivité ». Plusieurs facteurs sont pointés du doigt pour expliquer cette antibiorésistance : la surconsommation de ces médicaments et le manque d'hygiène.

 

La France surconsomme les antibiotiques

 

En France, notamment, une prise de conscience a eu lieu au début des années 2000. « Il y a environ 10 ans, la France était championne européenne de la consommation des antibiotiques. Depuis, elle est très régulièrement dans les cinq premiers pays en Europe pour sa forte consommation d'antibiotiques. Quand on compare le nombre de traitements journaliers par habitant à l'hôpital et en ville, la France consomme au moins deux fois plus d'antibiotiques que les pays scandinaves, par exemple », cite le Professeur Jérôme Robert, médecin responsable de l'Équipe opérationnelle d'hygiène hospitalière du service de Bactériologie et hygiène de l'hôpital universitaire de la Pitié Salpêtrière à Paris et membre de l'Observatoire national de l'épidémiologie de la résistance bactérienne aux antibiotiques (Onerba). Depuis une quinzaine d'années, des actions de sensibilisation sur l'utilisation des antibiotiques ont été menées en France. Qui n'a pas entendu « Les antibiotiques, c'est pas automatique » ? Une action qui visait à réduire la consommation en ville et qui a eu des effets positifs, comme le relève Jérôme Robert. « Il a été montré que le nombre d'antibiotiques prescrits en ville a bien diminué pour des pathologies comme les angines et les rhinopharyngites. En parallèle, la résistance à la pénicilline G du pneumocoque a baissé. Bien qu'on sache que l'introduction des vaccins antipneumocociques a également eu un effet sur cette résistance, cette campagne a été un très beau succès ». L'OMS cite ainsi une étude publiée en 2009 dans PLoS Medicine qui fait état d'une réduction de 26,5 % du nombre des prescriptions d'antibiotiques dans les cinq années suivant la campagne de 2002. Malgré ces effets positifs, Jérôme Robert émet des réserves. « Sur les autres antibiotiques, les consommations ont au mieux stagné, mais en général elles ont plutôt eu tendance à augmenter. Et cette campagne a surtout été focalisée sur la consommation en ville ».

 

De nouvelles formes de résistance sont apparues

 

Un autre point de vigilance : l'hygiène. « La mise en place de mesures d'hygiène dans les hôpitaux en France a permis une diminution importante de la résistance bactérienne aux antibiotiques, notamment du staphylocoque doré résistant à la méticilline (SARM) », signale Jérôme Robert. Les données de l'Onerba et du RAISIN témoignent ainsi d'une diminution de l'incidence du SARM de 0,90 en 1995 à 0,29 en 2013 pour 100 admissions à l'hôpital. « La résistance aux antibiotiques existe depuis la découverte de la pénicilline. Il y a eu une augmentation de cette résistance aux environs des années 2000. Depuis, la prise de conscience s'est accélérée. On voit des bactéries pour lesquelles la résistance a baissé. Notamment pour le SARM et le pneumocoque », conclut Jean Carlet, créateur de l'Alliance contre le développement des bactéries résistantes (AcdeBMR/Waaar) et rédacteur d'un rapport sur le sujet remis à la ministre de la Santé en octobre 2015 (voir encadré).

Malgré les résultats positifs des actions de sensibilisation sur les mésusages des antibiotiques et l'hygiène, d'autres résistances sont apparues. Jean Carlet alerte ainsi sur la résistance aux entérobactéries. Jérôme Robert renchérit : « Il existe par ailleurs une résistance des entérobactéries par production de bétalactamase à spectre élargi (BLSE). Ce mécanisme de résistance très connu au début des années 80 a été maîtrisé et est, depuis, reparti à la hausse. Nous sommes passés de deux espèces purement hospitalières concernées dans les années 1980, à l'espèce E. coli, ces dernières années. Or il s'agit de la principale entérobactérie de notre tube digestif. Elle existe donc en ville, ce qui augmente le risque de transmission ». Jean Carlet parle ainsi d'« ennemi public n°1 ». « E. coli est présente en quantité importante, en particulier dans notre tube digestif. Elle est devenue résistante aux céphalosporines de 3e génération. Si on veut traiter les infections avec ces colibacilles, nous sommes obligés d'utiliser des cabapénèmes, notre dernière classe d'antibiotiques », précise Jean Carlet. Et aujourd'hui, des résistances aux carbapénèmes apparaissent. « Comme il existe des germes très résistants aux antibiotiques, on prescrit des antibiotiques à très large spectre. Les carbapénèmes sont devenus des antibiotiques de référence pour traiter les infections à entérobactéries BLSE. Or maintenant, la résistance aux carbapénèmes est émergente en Europe et dans d'autres pays du monde, où plusieurs pays sont concernés par des niveaux élevés de résistance (Israël, Turquie, Balkans, Grèce). Dans ces pays, le phénomène reste pour le moment au niveau des hôpitaux. Cependant, en Inde par exemple, on trouve des entérobactéries productrices de carbapénémase (EPC), les enzymes permettant la résistance aux carbapénèmes chez des personnes en ville », souligne Jérôme Robert. On parle de l'émergence des bactéries hautement résistantes aux antibiotiques et émergentes (BHRe). Et comme en témoigne Jérôme Robert : « pour certaines infections, le corps médical est obligé de ressortir de très vieux antibiotiques qui avaient été abandonnés, du fait de leur faible efficacité et de leur toxicité, à l'exemple de la colistine ».

Le problème de l'antibiorésistance : c'est une fuite en avant. Comme le signale l'OMS : « Les bactéries et les autres micro-organismes acquièrent naturellement une résistance aux médicaments employés pour les traiter. L'usage des antibiotiques, que ce soit à bon ou à mauvais escient, a accéléré le développement de la résistance à ces médicaments, ce qui a débouché sur la situation actuelle, caractérisée par des niveaux records d'antibiorésistance ». Pour chaque nouvelle classe d'antibiothérapie, les bactéries finissent par trouver la parade et devenir résistantes, à une voire plusieurs classes d'antibiotiques. On parle alors de bactéries multirésistantes. Or les spécialistes du secteur déplorent depuis plusieurs années le manque d'innovations thérapeutiques dans ce domaine. « Bien que de nouveaux antibiotiques soient en cours de développement, aucun d'entre eux n'est jugé efficace contre les formes les plus dangereuses de bactéries résistantes », estime ainsi l'OMS. Un constat fait également par Jérôme Robert : « Quasiment aucun nouvel antibiotique innovant n'a été mis sur le marché, ces dernières années, pour le traitement des infections communes. Il y a quelques molécules en cours de développement, mais aucune nouvelle famille en dehors de molécules contre la tuberculose ». Jean Carlet apporte le même regard sur l'innovation thérapeutique ces dernières années : « Nous avons fortement besoin de nouveaux antibiotiques. Il y en a eu quelques-uns mis sur le marché mais aucune nouvelle classe. Il s'agit de combinaisons d'antibiotiques avec des inhibiteurs d'enzymes ». Il note cependant : « La recherche est repartie ces derniers temps, mais cela prend du temps ».

 

Des programmes européens de recherche mis en place

 

Laboratoires et start-up sont en effet mobilisés autour de la question de l'antibiothérapie. En Europe, plusieurs programmes ont été mis en place dans le cadre de l'Innovative medicines initiative (IMI), comme Combacte (Combatting Bacterial Resistance in Europe), Drive-AB ou Enable (European Gram-negative Antibacterial Engine). Ces programmes témoignent de la recherche en Europe. Les laboratoires pharmaceutiques, parfois impliqués dans les projets IMI, revendiquent également leur mobilisation. Ainsi, Sanofi se présente comme « un important fournisseur d'anti-infectieux ». Le groupe rappelle qu'« en France, Sanofi est historiquement un acteur majeur en antibiothérapie, avec sa large gamme composée de 11 familles d'antibiotiques et 23 molécules différentes ». Il signale qu'« à travers sa R&D, Sanofi est fortement engagé pour trouver de nouvelles façons de traiter les infections bactériennes, notamment grâce à des produits naturels, source de plus de 80 % des antibiotiques sur le marché ». Le laboratoire a créé, en 2014, avec la Fraunhofer Society, un Centre d'excellence sur les produits naturels pour identifier de nouvelles molécules actives contre les bactéries à Gram négatif. En début d'année 2016, Sanofi a également revu sa collaboration avec Warp Drive Bio dans le domaine de la recherche de nouveaux agents anticancéreux et antibiotiques.

De son côté, le laboratoire britannique GSK rappelle le développement en cours de GSK2140944, « un inhibiteur bactérien de la topoisomérase de type II, structurellement différent des fluoroquinolones ». Ce produit, en phase II dans les infections urinaires, possède « une activité in vitro contre les agents pathogènes Gram-positifs (y compris résistants à la méthicilline (SARM)) et les agents pathogènes Gram-négatives (y compris Haemophilus spp. et entérobactéries). Il inhibe de façon sélective la réplication de l'ADN bactérien par interaction avec la sous-unité GyrA de l'ADN gyrase bactérienne et la sous-unité ParC de la topoisomérase IV d'origine bactérienne », indique GSK. Le groupe va également débuter une phase I pour une molécule de type céphalosporines dans les pneumopathies et infections intra-abdominales. À l'occasion d'un appel lancé par 80 groupes pharmaceutiques en janvier 2016, le p-dg de GSK, Andrew Witty, a déclaré :

« La résistance aux antibiotiques constitue un problème de santé publique d'ampleur mondiale et nous devons utiliser nos compétences pour faire face à cette situation. Chez GSK, nous avons une expertise historique dans le domaine des antibiotiques qui remonte aux années 1940. Face aux défis scientifiques actuels sur la recherche sur les antibiotiques, je suis fier que nous ayons un portefeuille de médicaments très prometteur qui comprend de nouveaux médicaments ayant le potentiel de devenir premiers de leur classe thérapeutique, à un stade avancé de développement ». Les laboratoires affichent ainsi leur mobilisation.

 

Des start-up actives dans le secteur

 

En parallèle, des start-up se positionnent sur le sujet. À l'exemple de Nosopharm. La société créée en 2009 travaille sur une nouvelle classe d'antibiotiques pour « le traitement des infections nosocomiales acquises à l'hôpital », détaille Philippe Villain-Guillot, son président. Il ajoute : « Nous visons de premiers essais cliniques sur l'homme en 2018 et une commercialisation autour de 2025. Nous développons une première génération s'adressant à plusieurs germes, puis une 2e génération qui ciblera plus de microbes pathogènes... ». L'entreprise de sept personnes a par ailleurs adhéré au projet Enable de l'IMI. « C'est un accès à une expertise de grands laboratoires mais aussi de partenaires académiques. Nous bénéficions également de la plateforme technologique pour faire avancer la chimie de notre composé », souligne le dirigeant. Nosopharm fait également partie de l'Alliance Beam (Biopharmaceutical companies from Europe innovating in Anti-Microbial resistance research), créée en 2015 à l'initiative de Florence Séjourné, p-dg de Da Volterra (voir encadré). La société de biotechnologie parisienne travaille sur la protection de la flore intestinale pendant les traitements antibiotiques pour prévenir les infections sévères à Colistridium difficile et la dissémination des résistances aux antibiotiques. Au sein de l'Alliance Beam, 49 sociétés se sont regroupées. Et, comme Da Volterra, toutes ne proposent pas la découverte de nouvelles classes d'antibiotiques. Les membres « développent plus de 100 nouveaux composés pour guérir ou prévenir des infections bactériennes, allant des petites molécules antibactériennes aux stratégies alternatives et bioproduits ». Car dans le domaine de la lutte contre la résistance aux antibiotiques, la recherche emprunte divers chemins. Et notamment la protection du microbiome, comme Da Volterra. Ou encore l'utilisation de bactériophages. La phagothérapie s'appuie sur l'utilisation de ces virus spécifiques aux bactéries. Ils possèdent une tête leur permettant de s'insérer dans les bactéries, qu'ils vont ensuite détruire. « Il s'agit de biomédicaments avec une structure complexe. Nous en connaissons des milliers, présents partout dans la nature. Ils vont détruire la bactérie en 30 à 60 minutes et se reproduisent », indique Alain Dublanchet, du CHI de Villeneuve St Georges au cours d'un colloque sur la phagothérapie organisé à l'Assemblée Nationale. Pour ces molécules, des essais cliniques sont en cours, notamment au sein de l'Hôpital militaire Astrid en Belgique. Néanmoins; de nombreuses questions se posent : notamment sur leur production dans des conditions GMP. L'utilisation de phages comme les travaux sur le microbiote sont pour le moment en cours, et se présentent comme des solutions complémentaires ou alternatives aux antibiotiques.

DÉFINITION DE L'ANTIBIORÉSISTANCE (SOURCE OMS)

Les antibiotiques sont des médicaments utilisés pour prévenir et traiter les infections bactériennes. Une antibiorésistance survient lorsque les bactéries évoluent, en réponse à l'usage de ces médicaments. Ce sont les bactéries, et non les hommes, qui deviennent résistantes aux antibiotiques, pouvant alors provoquer chez l'homme des infections plus difficiles à traiter que celles qui sont dues à des bactéries non résistantes.

LE RAPPORT CARLET POUR UNE POLITIQUE NATIONALE SUR LES ANTIBIOTIQUES

Remis en octobre 2015 à la ministre des Affaires sociales et de la Santé, le rapport Carlet a pour titre « Tous ensemble, sauvons les antibiotiques ». Ce texte vise en effet à alerter sur le phénomène d'antibiorésistance mais aussi à recenser les freins au développement de nouvelles thérapies. Quatre axes ont été identifiés : mettre en place un comité interministériel en charge de coordonner les actions de lutte contre l'antibiorésistance, piloté par un délégué interministériel avec l'appui de comités de pilotage dédiés spécifiquement à la recherche, à l'innovation et à la communication ; créer un Plan national interdisciplinaire de recherche sur l'antibiorésistance, en lui affectant les ressources nécessaires pendant cinq ans, afin de comprendre le phénomène dans sa globalité ; soutenir le développement de produits innovants contre l'antibiorésistance par la création d'un statut particulier ; reconnaître, en 2016, la lutte contre l'antibiorésistance comme « Grande cause nationale ».

ALLIANCE BEAM« Nous demandons des mesures pour aider l'innovation »

À l'origine de la création de l'Alliance Beam, Florence Séjourné, p-dg de Da Volterra, nous détaille son positionnement.

Industrie Pharma : Pouvez-vous nous présenter Da Volterra ? Florence Séjourné : Da Volterra est une biotech française fondée par un microbiologiste, le Pr Antoine Andremont. Il a travaillé sur l'importance du rôle de la flore intestinale pendant la prise d'antibiotiques. Ces médicaments sont sélectionnés pour soigner les infections bactériennes en détruisant des bactéries pathogènes. Malheureusement, en parallèle de leur effet bénéfique sur les sites des infections, ils abîment la flore intestinale, elle-même composée de bactéries. Nous développons à Da Volterra un dispositif médical, une sorte d'« éponge naturelle », qui va capter les résidus d'antibiotiques qui circulent dans le colon au moment du traitement, afin de protéger la flore intestinale de leurs effets néfastes, en particulier les infections à Colistridium difficile qui sont très graves et parfois mortelles. Aujourd'hui, nous sommes une équipe de 25 personnes et nous préparons une 4e étude clinique avec ce produit. Pourquoi avoir créé l'Alliance Beam ? F.S. : C'est une idée qui a germé depuis 3 ans déjà. Nous avons créé l'alliance en 2015. Nous sommes 49 entreprises, dont une dizaine à avoir des produits en phase clinique. Nous sommes là pour porter le flambeau des PME qui innovent dans le domaine de la lutte contre l'antibiorésistance. Nous représentons les attentes des biotechs européennes auprès des acteurs institutionnels. Aujourd'hui, le développement de la résistance aux antibiotiques pose un réel problème mondial de santé publique. Pourtant, il est reconnu que les perspectives de retour économique relatives au développement de nouveaux antibiotiques sont complexes. Il est donc nécessaire que les instances politiques apportent des solutions fortes pour stimuler l'investissement industriel dans le domaine. Quelles sont les actions en cours ? F.S. : Nous demandons des mesures pour aider l'innovation. Il faut imaginer de nouveaux modèles économiques, un peu comme ce qui a été fait dans le domaine des maladies orphelines, il y a une vingtaine d'années. Il faut nous aider à partager les risques de nos portefeuilles pour rendre plus attractifs les investissements dans les produits que nous développons, qui répondent très clairement à ce besoin médical reconnu. Il faut accélérer l'accès au marché de nos produits innovants. Et un travail est nécessaire sur la juste considération de la valeur de ces nouveaux produits de santé qui luttent contre l'antibiorésistance, en leur attribuant par exemple un statut particulier ouvrant à des incitations économiques : les patients en ont besoin, nous devons travailler tous ensemble, entreprises biotech, pharmaceutiques et instances politiques pour permettre à ces produits d'atteindre le marché, en garantissant une rentabilité nécessaire aux innovateurs industriels.

Propos recueillis par Aurélie Dureuil

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