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Bioproduction : Amgen avance sur ses biosimilaires et produits innovants

DE CAMBRIDGE (MASSACHUSETTS), NICOLAS VIUDEZ

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Bioproduction : Amgen avance sur ses biosimilaires et produits innovants

Les produits innovants développés par Amgen sont les stars du centre de recherche de Cambridge.

© Nicolas Viudez

Le géant américain de la biotechnologie table sur sa maîtrise des procédés biologiques pour rattraper le retard des biosimilaires sur le marché nord-américain. Reportage au coeur de ses sites de Nouvelle-Angleterre, où sont conçus et fabriqués les biomédicaments de demain.

En suivant la Charles River depuis Boston, dans la foulée des joggers qui se pressent le long du fleuve, les noms prestigieux et les façades néoclassiques se bousculent. Une constellation de ce qui se fait sans doute de mieux aux États-Unis. Le MIT offre ici son dôme emblématique. À quelques miles de là, l'université d'Harvard et ses bâtiments de briques rouges se profilent. En se faufilant sur les allées piétonnes du campus de Cambridge, entre les bâtiments et les terrains de base-ball dédiés aux étudiants, on aperçoit un rez-de-chaussée qui détonne dans l'architecture ambiante. Des cloisons de verre transparentes derrière lesquelles des blouses blanches s'affairent autour de bioréacteurs et d'équipements à usage unique. Une vitrine singulière que représente l'espace dédié au développement de process du centre de recherche d'Amgen à Cambridge. Dès l'accueil passé, le ton est donné, la star du laboratoire, c'est le produit, « Biology First ». Anticorps, virus, protéines, autant de produits développés et fabriqués par le géant américain de la biotechnologie qui défilent ici sur un écran XXL dans une 3D digne des studios Pixar : la biologie d'Amgen sait se faire attractive. Le laboratoire nous ouvre ses portes avec un objectif clair : présenter son savoir-faire sur les biomédicaments et... favoriser la connaissance sur les biosimilaires. Des produits qui tardent à arriver sur le marché américain, et sur lesquels Amgen souhaite mettre en avant la qualité de conception et de fabrication.

Les biosimilaires tardent à débarquer sur le marché US

Le marché américain des biosimilaires n'a pas connu le succès foudroyant qu'on lui avait prédit et multiplie les retards. Fin avril, Pfizer a ainsi vu son biosimilaire de l'Herceptin retoqué par la FDA qui a demandé au laboratoire américain un complément d'informations techniques. Un signe de la difficulté à se lancer sur ce type de produits, loin d'être de simples copies comme les génériques. Avec des coûts de développement conséquents, le laboratoire qui souhaite se positionner sur ce segment doit avoir les reins solides. Recréer la banque de cellules, les conditions de culture et de récupération des produits d'intérêt de manière optimale, le développement des biosimilaires est complexe. Des essais cliniques sont également nécessaires, rallongeant le « time to market » et ajoutant un facteur d'incertitude. À la démarche scientifique s'ajoute la nécessité d'assurer des conditions robustes de production et une logistique optimisée pour éviter tout risque de rupture d'approvisionnement. Hors de question pour un laboratoire de laisser en plan des milliers de patients dépendant d'un traitement anti-cancer, à cause d'un arrêt ou d'un ralentissement imprévu de la production. Une longue liste de prérequis qui ont conduit de nombreux industriels à jeter l'éponge. Face à ces différents contretemps, les acteurs du secteur veulent cependant davantage croire à un retard à l'allumage qu'à un cafouillage. La FDA a récemment répondu aux critiques en argumentant qu'elle n'était pas si loin de l'EMA en termes d'autorisation délivrée pour les biosimilaires. Selon elle, le retard pris sur le marché américain s'expliquerait notamment par des différences dans les produits biologiques proposés en Europe et aux États-Unis : une majorité de protéines sur le marché européen contre des anticorps monoclonaux, plus compliqués à développer, pour le territoire américain. Si la FDA communique autant sur le sujet, allant jusqu'à participer à une session de Questions-Réponses sur la plateforme Web grand public Reddit, c'est que l'arrivée de biosimilaires sur le marché est attendue de pied ferme. Ces médicaments devraient afficher un prix moins cher de 30 à 40 % que les produits de référence. Un différentiel qui ne vaut pas celui des génériques mais qui est loin d'être négligeable face aux dizaines de milliers de dollars nécessaires pour accéder à certains traitements de pointe. Le premier biosimilaire a été approuvé sur le marché américain en 2015 et la FDA annonce 9 biosimilaires approuvés en avril 2018 en soulignant la richesse du pipeline actuel qui comprendrait 70 produits en cours de développement. Pour les biosimilaires autorisés, il restera à réussir une dernière étape cruciale : convaincre le patient et le prescripteur. Sur des lignes de traitement avancées, une moindre efficacité serait impardonnable. Amgen en est conscient et souligne également le risque que représente ce marché des biosimilaires. « Nous n'avons pas développé de marques pour ce marché, c'est le nom d'Amgen qui apparaîtra sur ces produits », souligne Jeff Yant, directeur exécutif des opérations et du développement des biosimilaires. Le responsable d'Amgen indique ainsi que la réputation du laboratoire est en jeu pour mieux souligner la confiance qu'il met dans les biosimilaires développés. « Un échec sur les biosimilaires et c'est la confiance du prescripteur envers nos autres produits innovants qui pourrait être remis en cause », rappelle-t-il, pour insister sur l'enjeu de ce marché. Mais si Amgen se positionne comme un acteur majeur des biosimilaires, affichant volontiers les produits dans son pipeline et soulignant dix ans sans aucune rupture de stock, le laboratoire ne laisse pas tomber les molécules innovantes.

Un pipeline à long terme qui se diversifie

Amgen est essentiellement présent dans les domaines de l'oncologie, les maladies osseuses, cardio-vasculaires et la néphrologie. À l'avenir, le laboratoire souhaite explorer d'autres aires thérapeutiques comme la neurologie avec des produits contre la maladie d'Alzheimer, qui touche plus de 5 millions de personnes aux États-Unis. Il consacre à la recherche 3,8 milliards de dollars sur ses 22,9 milliards de revenus. Son centre de recherche, d'abord focalisé sur la découverte de petites molécules, a élargi son champ d'études aux grosses molécules. Les paillasses du 6e étage ressemblent à beaucoup d'autres paillasses dans le monde : des stickers de Starwars apposés sur les vitres de protection veillent sur les cultures cellulaires. Un des sujets d'étude est le mécanisme de la douleur, notamment via un canal sodique, appelé nav 1.7. À cet étage, les chercheurs d'Amgen mesurent par électrophysiologie l'effet de substances pouvant agir sur ce canal. Il faut une substance très sélective, uniquement sur ce canal et avec un effet réversible dans le temps, qui ne se contente pas de fermer le canal. D'autres versions de cette protéine sont en effet présentes dans les poumons et dans le coeur, d'où l'importance de trouver une molécule hypersélective. Un travail de « screening » de longue haleine qui pourrait encore prendre... une dizaine d'années. À l'horizon, c'est aussi une autre façon d'envisager les produits biologiques qui se profilent. En ne les réservant pas au domaine de la cancérologie ou de la neurologie, leurs domaines de prédilection, mais en allant vers des indications pour lesquelles la pharmacopée classique peine encore à soulager le patient, comme c'est le cas pour les migraines. John Dunlop, le vice-président recherche neuroscience, définit clairement la stratégie d'Amgen : « Nous nous concentrons sur la biologie d'abord et les modalités ensuite. L'objectif est de développer des molécules qui soient pionnières ou qui deviendraient les meilleures sur le marché ». Pour la migraine, un anticorps monoclonal, l'Erenumab est ainsi en phase avancée. Depuis 2015, le centre de recherche d'Amgen n'héberge pas que de la recherche fondamentale en biologie, il offre également de larges espaces à l'innovation pour la production. C'est notamment le cas pour l'exploitation de la « data », toutes les données issues des sites de production sont recueillies et analysées à distance. L'objectif : optimiser les procédés mais aussi prévenir les risques d'incidents, à travers la recherche de signaux faibles. C'est aussi de ce centre de recherche que sont développées les mises à l'échelle, de la paillasse au site de production. « Nous cherchons à développer le process le plus simple et le plus standardisé possible pour le transférer au site de production », souligne John Dunlop. Amgen garde un oeil attentif sur le « single use », qui devrait occuper un rôle majeur dans son futur site de production de Rhode Island. Car pour découvrir le coeur de la production, il faut quitter le Massachusetts pour cet état voisin, à 2 heures de route de Boston. C'est là que se trouve le porte-étendard d'Amgen en matière de production.

Sur son site de Rhode Island une odeur connue par tous les biologistes flotte dans l'air, celle de la culture cellulaire, et plus particulièrement de la gélose nutritive. Le directeur du site parle d'Harvest, en mentionnant une récolte de cellules effectuée la veille. Sur ce site phare du groupe, il faut franchir de nombreuses étapes avant de se rapprocher du coeur du procédé que l'on ne verra qu'à travers des cloisons, sécurité sanitaire oblige.

À Rhode Island, des « bulks » à haute valeur ajoutée

Le site, dédié uniquement à la partie « upstream » de la production, couvre 250 000 mètres carrés répartis dans 7 bâtiments. Il est organisé selon un modèle gravitaire pour favoriser au maximum le flux lié à la pesanteur et un sens de production unique. Les milieux de culture, stockés dans des cuves de 20 000 litres, alimentent en amont six bioréacteurs de 4 000 litres par unité. Un niveau en-dessous se déroule la séparation par centrifugation : les cellules plus lourdes sont rejetées à l'extérieur, tandis que les produits biologiques (protéines, anticorps, etc.) peuvent être récupérés. Le site fait largement appel à des équipements en inox, la partie en usage unique étant finalement marginale et représentée essentiellement par des sacs de solution tampon, en satellite des bioréacteurs. L'entreprise met volontiers en avant les échanges d'expertises entre biosimilaires et molécules développées en propre. « Développer les biosimilaires avec le challenge que cela représente nous a permis de devenir totalement experts dans la maîtrise des milieux de culture et d'optimiser nos procédés », souligne Jeff Yant. À la fin du process, les « bulks » sont congelés pour être expédiés. Ce jour-là, un bioréacteur de plus de 200 l attend de partir, un « bulk » de haute valeur qui va être surveillé de près pendant son transport. La production en continu stoppe seulement tous les deux ans, pour 2 à 3 semaines d'arrêt. C'est de ce site de Rhode Island que sortent notamment l'Etanercept pour les maladies inflammatoires, l'Evolocumab contre l'hypercholestérolémie et l'anticancéreux Panitumumab. Si le groupe possède un autre site de production, à Singapour, c'est à Rhode Island qu'Amgen a récemment annoncé l'installation prochaine d'un nouveau site de production. Un investissement de 160 millions de dollars, tourné vers une fabrication à usage unique, qui prévoit 150 nouveaux salariés dédiés à la production. De quoi renforcer la Nouvelle-Angleterre comme place forte d'Amgen.

LE MASSACHUSETTS, UN BERCEAU AMÉRICAIN QUI CAJOLE LA BIOTECH

Avec 30 % des investissements US dans les biotechnologies à destination du Massachusetts, l'État de Nouvelle-Angleterre offre un cadre idéal pour l'épanouissement de l'industrie pharmaceutique. Les chiffres parlent d'eux-mêmes : plus de 66 000 personnes travaillent dans la biotechnologie (soit les 2/3 des effectifs de l'industrie pharmaceutique en France) et plus de 300 entreprises sont basées dans les environs de Boston et de Cambridge. Cette partie du Massachusetts offre une densité impressionnante de recherche académique, avec notamment les campus du MIT et d'Harvard, qui constituent un important vivier de matière grise pour les entreprises environnantes.

LES BIOSIMILAIRES DÉVELOPPÉS PAR AMGEN

Amgen développe une dizaine de biosimilaires dont 7 font l'objet de communications. À la date de mai 2018, aucun biosimilaire n'est encore commercialisé. l Kanjinti (trastuzumab), oncologie, a bénéficié d'un avis positif du CHMP en mars 2018. L'AMM européenne est en cours. Kanjinti devrait être le premier biosimilaire commercialisé en France, fin 2018. l Amgevita (adalimumab), pour le traitement des maladies inflammatoires. Ce produit bénéficie d'une AMM européenne depuis mars 2017. l Mvasi (bevacizumab), oncologie, dispose d'une AMM européenne depuis janvier 2018. l ABP 798 (rituximab), oncologie et maladies inflammatoires. l ABP 710 (infliximab), maladies inflammatoires. l ABP 494 (cetuximab), oncologie. l ABP 959 (eculizumab), oncologie et maladies inflammatoires.

AMGEN EN BREF

Né en 1980, Amgen (pour Applied Molecular Genetics) est une entreprise américaine, leader mondial des biotechnologies. Son siège social est basé à Thousand Oaks, en Californie. En 2017, ses revenus se sont élevés à 22,9 milliards de dollars dont 21,8 milliards de ventes de produits pour 9,2 Mrds de bénéfices. Amgen emploie près de 20 000 salariés présents dans une centaine de pays. En complément de son site de Rhode Island, Amgen a inauguré en 2014 un nouveau site à Singapour. Il dispose également de centres de production en Irlande et à Porto Rico. Il a annoncé en 2018, la création d'un nouveau site, à l'horizon 2020, à proximité de son usine de Rhode Island. L'entreprise est présente en France depuis 1990, elle y emploie 350 personnes.

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