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Améliorer les thérapies cellulaires de réparation des muscles

Aurélie Dureuil

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Améliorer les thérapies cellulaires de réparation des muscles

La présence de macrophages s'accompagne d'une mortalité moindre des myoblastes.

© Inserm

Et si les cellules censées nettoyer les zones lésées étaient impliquées également dans la réparation... C'est ce que des chercheurs de l'Inserm ont identifié dans les muscles.

Des éboueurs qui aident à reconstruire. Telle pourrait être la définition des macrophages. Ces cellules sont connues pour leur activité de nettoyage dans l'organisme. Elles interviennent pour éliminer les débris cellulaires, par exemple autour de sites musculaires lésés. Leur action ne se limite cependant pas au nettoyage. « Nous avons constaté, il y une dizaine d'années, qu'au cours de la régénération musculaire, les macrophages restent dans la zone lésée longtemps après que les débris ont été éliminés », indique Bénédicte Chazaud, chercheuse à l'unité U1016 de l'Inserm à l'Institut Cochin à Paris. Si les cellules ne quittent pas la zone, ce n'est sûrement pas pour admirer leur travail. Les chercheurs ont alors identifié une deuxième action distincte pour les macrophages qui envoient des signaux intervenant dans la régénération. Ces cellules voient ainsi leur fonctionnement évoluer au cours du processus de la régénération. « Nos précédents travaux sur des lésions du muscle strié squelettique ont révélé que les macrophages adoptent dans un premier temps un profil pro-inflammatoire et vont stimuler l'expansion des cellules précurseurs myogéniques, indispensables à la réparation du muscle. Puis, après quelques jours, ils adoptent un profil anti-inflammatoire qui permet de stimuler la régénération en soutenant la différenciation des cellules myogéniques et la formation de nouvelles myofibres », souligne Bénédicte Chazaud. Les chercheurs de l'Inserm ont utilisé ces résultats pour poursuivre leurs travaux sur les myopathies. Des études in vivo et in vitro ont permis de prouver que les macrophages améliorent la transplantation cellulaire intramusculaire dans un modèle murin de myopathie. « Il existe des techniques de thérapies cellulaires par l'injection intramusculaire de cellules capables de se transformer en nouvelles cellules musculaires, des myoblastes, dans le muscle. Elles sont cependant limitées par un faible taux de migration et une grande mortalité des cellules. Nous avons donc décidé d'introduire ces cellules conjointement avec des macrophages », détaille la chercheuse. Les résultats se sont révélés encourageants. L'équipe de l'Inserm a utilisé des myoblastes marqués (soit par marquage radioactif, soit par fluorescence) afin de suivre leur devenir dans le tissu et suivre l'action des macrophages sur les myoblastes dans le muscle dystrophique. Dés 24 heures après leur transplantation, on observe un effet bénéfique des macrophages sur la réduction de la mortalité et sur l'expansion des myoblastes. Les chercheurs ont ainsi démontré l'action de ces cellules « nettoyeuses » sur la vitalité des myoblastes.

Pour leur deuxième axe de recherche, l'équipe de l'Inserm a analysé la migration de ces cellules musculaires. L'ajout de macrophages augmente la mobilité des cellules injectées. Au cours des tests in vivo, la distance de migration des cellules musculaires passe de 750 Œmm pour les myoblastes seuls à pratiquement 1 500 Œmm en présence de macrophages. Par ailleurs, une analyse réalisée 30 jours après l'introduction de myoblastes révèle une augmentation de 280 % de la participation des myoblastes à la régénération musculaire en présence de macrophages.

Un autre article, auquel collabore l'équipe de l'Inserm et publié dans Molecular Therapy, souligne la capacité des macrophages pro-inflammatoires à modifier la cinétique de prolifération et de différenciation des myoblastes humains trans- plantés au cours de la régénération musculaire. « Cette recherche sur le statut inflammatoire des macrophages s'est concentrée sur un modèle de régénération musculaire. Par ailleurs, nous savons maintenant que la co-injection des cellules précurseurs de muscle avec des macrophages permet d'améliorer les résultats dans le muscle dystrophique. Cependant, le statut inflammatoire de ces pathologies, telles que la myopathie de Duchenne, n'est pas connu aujourd'hui », tempère Bénédicte Chazaud. Les travaux de son équipe se portent donc maintenant sur le statut inflammatoire des muscles myopathes. La chercheuse se montre pourtant prudente sur de possibles applications de ces résultats dans des myopathies. « Si cette technique par injection intramusculaire aboutit chez l'homme, elle sera de toute façon réservée à la réparation de petites lésions bien localisées, ou à celle de petits muscles », conclut-elle.

 

Sources :

P.-F. Lesault et coll. Macrophages Improve Survival, Proliferation and Migration of Engrafted Myogenic Precursor Cells into MDX Skeletal Muscle. PLoS one, 2 octobre 2012.

M. Bencze et coll. Pro-inflammatory Macrophages Enhance the Regenerative Capacity of Human Myoblasts by Modifying their Kinetics of Proliferation and Differentiation. Molecular Therapy. Édition en ligne du 16 octobre 2012

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