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AKTEHOM / Risk Ranking and Filtering : Enfin, un outil scientifique et alternatif !

La rédaction

La mise en oeuvre d'une approche Quality by Design pour le développement des produits biotechnologiques est un réel challenge scientifique. À l'initiative de la FDA et de l'EMA, des « Case Study » ont exemplifié une méthodologie opérationnelle de caractérisation produit basée sur un processus de risque itératif, utilisant un outil très puissant, le « Risk Ranking and Filtering », qui permet de dimensionner l'effort au risque.

Source Aktehom

La démarche QbD s'est imposée comme l'approche de développement incontournable suite aux ICH Q8, Q9 et Q11[1]. Elle est basée sur une compréhension approfondie du produit et du procédé, afin d'intégrer les critères de qualité attendus dès la phase de conception. Étape essentielle du développement, la caractérisation du produit a pour objectif de déterminer et d'évaluer le poids des attributs qualité critiques (CQAs) du produit, et leurs impacts sur son efficacité et sa sûreté. Les acteurs pharmaceutiques doivent faire face au défi imposé par la complexité des produits biologiques. Les caractéristiques susceptibles d'impacter la qualité et l'efficacité sont nombreuses et leurs interactions peu connues. Des « Case Study » et des workshop, notamment l'A-Mab[2], l'A-Vax[3] et le Pertuzumab[4] illustrent des applications concrètes de la déclinaison QbD, en proposant une méthodologie pertinente et opérationnelle.

De ces études, il ressort que la classification binaire des attributs en CQA versus non-CQA apparaît inadaptée en développement. La complexité des relations structure-fonction et la multiplicité des mécanismes d'action, ne permettent pas de classifier de façon certaine les attributs[5]. La détermination des CQAs doit se faire nécessairement au travers d'un processus itératif, appelé « continuum de criticité ». Il a l'avantage de refléter l'incertitude liée aux attributs en phase précoce de développement, notamment concernant la portée de leurs impacts[6,7]. Les attributs potentiellement critiques initialement identifiés sont réévalués au fur et à mesure de l'enrichissement des connaissances. Le continuum permet de dimensionner l'effort au risque, en orientant les études vers les attributs considérés comme les plus critiques.

 

RRF, une méthode pertinente

 

L'outil le plus pertinent pour initier le risque est la méthode « Risk Ranking and Filtering » (RRF), largement décrite et particulièrement soulignée dans le cas du Pertuzumab[4]. Le niveau de criticité d'un CQA potentiel est déterminé en évaluant un double critère : son impact sur la sûreté et l'efficacité du produit, et l'incertitude de cet impact, c'est-à-dire la robustesse et la pertinence des informations utilisées pour estimer l'impact. La pharmacodynamie, l'activité biologique, l'immunogénicité et la sûreté sont les 4 composantes prises en compte. Ainsi, des connaissances uniquement basées sur la littérature ou des études in vitro génèrent plus d'incertitude que des données issues d'études cliniques. La méthode intègre les limites de la connaissance, inhérentes à un produit en développement.

En phase précoce de développement, le RRF permet de prioriser et d'orienter les études à mener sur le produit pour évaluer la criticité de chaque attribut. Le développement des méthodes analytiques dès cette étape est primordial car leur sensibilité et leur spécificité sont souvent un obstacle à l'évaluation et/ou la quantification des produits biologiques[3]. La liste des CQAs potentiels est consolidée par plusieurs évaluations RRF, et à mesure de la diminution de l'incertitude, leurs plages d'acceptation sont déterminées. En phase finale de développement, la criticité déterminée par la méthode RFF est intégrée à l'évaluation du risque produit qui combine les critères de Gravité (criticité) et Probabilité (issue du QRM procédé). Intervenant comme donnée d'entrée de la « Control Strategy », le risque produit va permettre in fine d'aboutir à la gestion du risque produit (QRM) par ajout des éléments de maîtrise[6].

L'intérêt principal du RRF en développement est la systématisation de la réflexion et la formalisation des rationnels. C'est un processus exhaustif qui prend en compte tous les aspects d'un attribut donné en fournissant un panel de réflexion complet. Il assure une « full characterization » du produit et introduit un support à l'estimation de la balance bénéfice/risque.

La caractérisation complète du produit est désormais indispensable et doit être intégrée au développement dans une démarche QbD fondée sur les CQAs. Sa mise en oeuvre est cependant un challenge scientifique et humain pour les industriels. Les « Case Study » ont ouvert la voie en démontrant l'intérêt d'une approche de risque itérative, à condition d'utiliser des outils d'évaluation et de mesure adaptés. Le RRF est un outil très performant pour la caractérisation des produits en développement, son application pouvant être étendue à la caractérisation du procédé et la Control Strategy[4].

 

Références

[1] FDA - Pharmaceutical cGMPs for the 21st Century - A risk-based approach. Final Report - 2004 ;

[2] CMC Biotech Working Group - A-Mab : a case study in bioprocess development - 2009 ;

[3] CMC Vaccines Working Group - A-VAX: applying Quality by Design to vaccines - 2012 ;

[4] EMA - Assessment report - Pertuzumab - 2012 ;

[5] ICH Q11 - Development and manufacture of drug substances - 2012

[6] ICH Q9 - Quality Risk Management - 2005 ;

[7] ICH Q8 (R2) - Pharmaceutical Development - 2009.

Cet article est proposé par la société AKTEHOM, cabinet de conseil et d'expertise, qui accompagne les industriels de la pharmacie et des biotechnologies dans la maîtrise de leurs procédés de fabrication et dans la compréhension du produit et du procédé dans un objectif qualité permettant de garantir la sécurité du patient. AKTEHOM s'oriente depuis sa création dans l'apport de valeur ajoutée à ses clients pour leur permettre d'intégrer les évolutions techniques, réglementaires, scientifiques et humaines. www.aktehom.com

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