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AKTEHOM / Annexe 15 des GMP EU : Un nouveau cap pour la Qualification

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Le 30 mars 2015, la Commission Européenne a émis la révision de l'annexe 15 des GMP EU relative à la Qualification et Validation qui sera applicable au 1er octobre 2015. Comparativement à la version parue en 2001, désormais totalement obsolète, cette révision est très conséquente en intégrant au coeur de la qualification et de la validation des grands concepts issus des ICH Q8, Q9, Q10 et Q11, ainsi que ceux de la FDA[1].

Source Aktehom

Par rapport à la version draft de février 2014, dans laquelle l'utilisation générique du terme validation pouvait entraîner des erreurs d'interprétation, le remaniement de la version définitive clarifie le vocabulaire. La version corrigée du texte rend plus explicite la distinction entre qualification et validation et permet d'entériner l'état de l'art dans la démarche de qualification ainsi que l'organisation en place dans les laboratoires pharmaceutiques.

La qualification gagne en intensité avec ce nouveau texte. Les requis de qualification sont dans l'esprit conservés mais étoffés par des ajouts substantiels, en particulier la notion de risque qualité omniprésente, la gestion obligatoire des changements significatifs intervenant en cours de qualification et la formation des intervenants.

 

Une préparation à la validation

 

Les précisions apportées peuvent être considérées comme des contraintes à la mise en oeuvre d'une qualification. Mais grâce à elles, la qualification peut être aujourd'hui considérée comme préparatoire à la validation du procédé en y intégrant la notion de design et la gestion du risque basée sur une connaissance actualisée du produit et une compréhension du procédé. Elle devient ainsi une partie intégrante du cycle de vie du procédé.

Les activités de qualification nécessitent dorénavant une description fonctionnelle documentée et approuvée du design attendu pour la mise en oeuvre d'un procédé. Cette URS, par laquelle le procédé exprime ses besoins, devra être un point de référence tout au long du cycle de vie pour les activités de qualification et de validation. La Qualification Opérationnelle (OQ) doit démontrer le bon fonctionnement comme prévu par le design des équipements, installations et utilités.

On notera, par ailleurs, l'officialisation de quelques flexibilités déjà existantes dans les pratiques. Si la finalité des IQ et OQ reste la même, il devient cependant possible de les réaliser de manière combinée (IOQ) et cette pratique n'est plus marginalisée. L'intégration des activités de commissioning de FAT et SAT dans l'annexe 15 entérine également les pratiques actuelles combinant la vérification statique des installations et le test des fonctions. La qualification s'inscrit dans un processus continu, depuis la définition du design jusqu'à la mise en exploitation. La valorisation des tests est encouragée tacitement.

L'ajout de User Requirements Specification (URS) et/ou de spécifications fonctionnelles (FS) ainsi que l'intégration des tests de Commissioning permettent d'intégrer, pour partie, les concepts proposés par la norme ASTM E2500[2].

La qualification de performance (PQ) est maintenue comme étape spécifique, encore qu'il soit possible de la coupler avec la OQ ou la Validation Process. Son objectif reste inchangé, à savoir : vérifier le comportement des équipements sur taille de lots worst case en conditions simulées ou réelles, et éprouver le procédé aux limites. La fréquence d'échantillonnage utilisée doit confirmer la maîtrise du procédé.

La revalidation est rebaptisée requalification à juste titre. Il s'agit d'une évaluation du maintien de l'état de maîtrise selon une fréquence à définir et non d'une exécution de tests à l'instar d'une qualification initiale.

L'annexe 15 exprime des requis additionnels de qualification pour les systèmes auxiliaires au procédé. Les utilités du procédé (HVAC et fluides process) font l'objet d'un chapitre spécifique de qualification. Elles requièrent une qualification complète intégrant leurs critères d'utilisation. À cette qualification, qui entérine l'état de l'art, vient s'ajouter une évaluation du risque spécifique pour les utilités au regard du contact produit (direct ou indirect). Relatif au conditionnement, il est attendu une qualification des équipements de conditionnement sur la base des critères d'intégrité et de fonctionnalité du packaging.

 

Un temps de réalisation accru

 

Version plus moderne de nos pratiques, la nouvelle annexe 15 accroît, tout de même, le temps de réalisation de la qualification alors que les activités de qualification, intégrées dans un processus continu calqué sur le cycle de vie, devraient bénéficier de plus de souplesse de mise en oeuvre. En effet, le passage (release) entre chaque étape de qualification doit être documenté (rapport ou document de synthèse) avec une évaluation d'impact sur l'activité de qualification suivante. Dorénavant, tout changement significatif intervenant en cours de qualification doit être géré selon le processus de déviation de routine, témoignant ainsi de l'intégration de la qualification dans le cycle de vie. L'amendement sur un protocole de qualification en cours d'exécution devra faire l'objet d'une déviation formalisée. Une correction simple concertée avec l'Assurance Qualité n'est plus acceptable. Ces requis sont loin de faire l'unanimité !

En conclusion, bien que le périmètre et la finalité de la qualification demeurent inchangés, l'esprit de la qualification, dans la nouvelle version de l'annexe 15, évolue dans le contexte général influencé fortement par les concepts ICH, tant du Quality by Design que de la nouvelle approche du Pharmaceutical Quality System en prenant en compte les requis du procédé.

De par la présence conjointe des requis de qualification et de validation dans le même texte réglementaire, alors que la validation du procédé révèle un changement très important sur le fond, l'annexe 15 fait émerger implicitement un devoir de cohérence des activités de qualification en tant que préambule dans le cycle de vie de la validation.

 

Références

[1] FDA - Process Validation: General Principles and Practices - 2011.

[2] ASTM E2500 - Standard Guide for Specification, Design, and Verification of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Manufacturing Systems and Equipment - 2013.

Cet article est proposé par la société AKTEHOM, cabinet de conseil et d'expertise, qui accompagne les industriels de la pharmacie et des biotechnologies dans la maîtrise de leurs procédés de fabrication et dans la compréhension du produit et du procédé dans un objectif qualité permettant de garantir la sécurité du patient. AKTEHOM s'oriente depuis sa création dans l'apport de valeur ajoutée à ses clients pour leur permettre d'intégrer les évolutions techniques, réglementaires, scientifiques et humaines. www.aktehom.com

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