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Adapalène C28H28O3

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Adapalène C28H28O3

6-[(4-METHOXY-3-(TRICYCLO[3.3.1.13,7]DEC-1-YL)PHENYL]-2-NAPHTHALENECARBOXYLIC ACID BREVET : GALDERMA DATE PRIORITAIRE : 1985 MARQUE : DIFFERINE ANTI-ACNÉ

Intermédiaires

I tricyclo[3.3.1.1(3,7)]decane

II bromine

III 1-bromotricyclo[3.3.1.1(3,7)]decane

IV 1-adamantanol

V 4-bromophenol

VI 4-bromo-2-[tricyclo[3.3.1.1(3,7)]dec-1-yl]phenol

VII iodomethane

VIII 4-bromo-1-methoxy-3-(tricyclo[3.3.1.1(3,7)]dec-1-yl)benzene

IX [4-methoxy-3-(tricyclo[3.3.1.1(3,7)]dec-1-yl)phenyl] magnesium bromide

X chloro[4-methoxy-3-(tricyclo[3.3.1.1(3,7)]dec-1-yl) phenyl]zinc

XI 6-bromo-2-naphthalenecarboxylic acid methyl ester

XII 6-[4-methoxy-3-(tricyclo[3.3.1.1(3,7)]dec-1-yl)phenyl]-2-naphthalenecarboxylic acid methyl ester

XIII [4-methoxy-3-(tricyclo[3.3.1.1(3,7)]dec-1-yl)phenyl]boronic acid

XIV 4-bromobenzaldehyde

XV 3-oxobutanoic acid methyl ester

XVI 2-[(4-bromophenyl)methylene]-3-oxobutanoic acid methyl ester

XVII orthoformic acid trimethyl ester

XVIII 2-[(4-bromophenyl)methylene]-3,3-dimethoxybutanoic acid methyl ester

XIX 2-naphthalenol

XX 2-bromonaphthalene

XXI 1-(6-bromo-2-naphthalenyl)ethanone

XXII 6-bromo-2-naphthalenecarboxylic acid

XXIII acetic acid (tricyclo[3.3.1.1(3,7)]dec-1-yl) ester

XXIV 1-bromo-4-methoxybenzene

XXV 6-(4-methoxyphenyl)-2-naphthalenecarboxylic acid methyl ester

Commentaires

Adapalène est un anti-acnéïque de la classe des rétinoïdes qui possède en plus des propriétés anti-inflammatoires. Cette molécule a été découverte dans le Centre International de Recherches Dermatologiques, CIRD de Galderma (France), joint-venture créé en 1981 par les groupes Nestlé et L'Oréal. La matière première, un acide naphthoïque comportant un substituant adamantyl, est produite par Finorga. Cette molécule possède des propriétés similaires aux acides rétinoïques tout en provoquant moins d'effets secondaires, notamment au niveau de l'hypervitaminose à la vitamine A et des effets tératogènes.

Sur le plan du mécanisme d'action, l'adapalène se lie de la même manière que la trétinoïne aux récepteurs spécifiques nucléaires mais non à la protéine du récepteur cytosolique. L'adapalène possède une activité comédolytique dans le modèle de souris rhino et a également des effets sur les processus anormaux de kératinisation et de différenciation épidermique, tous deux présents dans la pathogénie de l'acné. Le mode d'action de l'adapalène semble être une normalisation de la cohésion des cellules de l'épithélium folliculaire qui se traduit par une diminution de la formation des microcomédons. L'adapalène a une activité anti-inflammatoire in vivo et in vitro (tests anti-inflammatoires standard). L'adapalène agit en inhibant les réponses chimiotactique et chimiocinétique des leucocytes polynucléaires humains ainsi que le métabolisme de l'acide arachidonique par lipo-oxydation lors de stimuli inflammatoires. Ce profil pharmacologique peut laisser espérer une activité de l'adapalène sur la composante inflammatoire de l'acné. L'adapalène est faiblement absorbé par la peau (environ 4% de la dose appliquée). Le métabolisme se fait principalement par O-déméthylation, hydroxylation et conjugaison; son excrétion est observée principalement par voie biliaire.

Lancé en 1996, ce produit a obtenu en juillet 2008 une autorisation des autorités de santé pour la Differine Gel 0,1 % (Adapalène) dans le traite ment de l'acné vulgaire. La commercialisation est gérée par Galderma KK, filiale japonaise de Galderma et partenaire du groupe Shionogi. Au total, Differine (TM) est commercialisée dans plus de 80 pays.

Bibliographie

- EP0199636 (1986), LU Appl. 85,849, 11 Apr 1985 (Galderma)

- W. R. Pilgrim, J. Lagierre, Eur. Pat. Appl. EP358574 (1990), FR Appl. 88/11,706, 07 Sep. 1988 (Galderma)

- B. Charpentier et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 4993

- Préparation de XI : J. R. Zoeller et C. E. Sumner Jr. J. Org. Chem. 1990, 55, 319

J. R. Zoeller, C. E. Sumner Jr., US4761497 (1988), Appl. 107,743, 13 Oct 1987 (Eastman Kodak Co.)

- Préparation préférée de XI : L.C. Anderson et D. Johnston J. Am. Chem. Soc. 1943, 239

- Préparation alternative de VIII et XII : EP358574 (1990), Appl. FR198800011706, 7 Sep 1988 (C.I.R.D.)


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