Intermédiaires
I thiophene
II chlorooxoacetic acid methyl ester
III alpha-oxo-2-thiopheneacetic acid methyl ester
IV 2-thienylmagnesium bromide
V bis(2-thienyl)glycolic acid methyl ester
VI (R)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol
VII 2-hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetic acid (R)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl ester
VIII (3-bromopropoxy)benzene
IX bromine
X 2-bromothiophene
XI magnesium
XII 4-pyridinecarboxylic acid methyl ester
XIII bromoacetic acid ethyl ester
XIV 1-[(ethoxycarbonyl)methyl]-4-(methoxycarbonyl)pyridinium bromide
XV 4-(methoxycarbonyl)-1-piperidineacetic acid ethyl ester
XVI 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one
XVII 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol
XVIII butanoic anhydride
XIX butanoic acid 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl ester
XX phenol
XXI 1,3-dibromopropane
Commentaires
23 Juillet 2012 : La FDA américaine a approuvé Tudorza Pressair (bromure d'aclidinium) pour le traitement d'entretien à long terme du bronchospasme associé à la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), la bronchite chronique et l'emphysème. Forest Pharmaceuticals est une filiale de Forest Laboratories. Le bromure d'aclidinium est un antagoniste muscarinique à action prolongée, administré par inhalation. Il a été développé cliniquement comme traitement d'entretien pour la maladie pulmonaire obstructive chronique (BPCO).
Septembre 2009 : Résultats positifs de 2 essais de phase III. Almirall décide de déposer une demande d'AMM auprès de l'EMEA en 2010. Le produit sera commercialisé sous la marque Eklira dans le dispositif d'inhalation Genuair.
Mai 2008 : Almirall et Forest Laboratories a présenté les résultats de quatre essais cliniques évaluant l'efficacité et la tolérance du bromure d'aclidinium dans la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC).
Dans ces résultats figurent les données d'une étude IIb de quatre semaines sur 464 patients, randomisée, en double aveugle, qui a évalué à la fois l'efficacité et la tolérance d'une dose quotidienne d'aclidinium (25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg ou 400 mg) ou d'un placebo chez des patients atteints de BPCO modérée à sévère. Sur la base de ces résultats, aclidinium 200 mg administré une fois toutes les 24 heures a été choisi comme étant la dose d'investigation pour deux essais cliniques de phase III. Avril 2006 : Almirall et Forest Laboratories ont conclu un accord pour développer, commercialiser et distribuer Almirall LAS-34273, aux États-Unis. LAS-34273 est entré en phase III aux États-Unis et en Europe pour la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC). Les noms de marque du bromure d'aclidinium :
- Bretaris (Almirall, Europe) ;
- Eklira Genuair (Almirall, Europe) ;
- Tudorza Pressair (Forest Pharmaceuticals, États-Unis).
Bibliographie
- Novel quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same : US2005209272 (2005) Priority : ES19990001580, 14 Jul. 1999 (Almirall, Spain).
- Préparation de III : US4180510 (1979) Priority : FR19770000678, 12 Jan. 1977 (Auxiliaires et de Synthese PCA, France).
- Préparation de IV : US5036098 (1991) Priority : JP19880231272, 14 Sep. 1988 (Nippon Shinyaku Co Ltd, Japan).
- Préparation de V : US5036098 (1991) Priority : JP19880231272, 14 Sep. 1988 (Nippon Shinyaku Co Ltd, Japan).
- Préparation de VI : US3997543 (1976), IL19740044707, 24 Apr. 1974 (Sokolovsky).
- Préparation de VIII : US4751302 (1988) Priority : JP19820040692, 17 Mar. 1982 (Asahi Chemical Ind, Japan).
Réactions et technologies
Acylation
Réaction de Grignard
N-Alkylation
Bromation
Réaction de condensation
Réduction de carbonyl
Estérification
O-Alkylation
